作者：付功丽；刘芳；

作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所

噬血细胞综合征又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH），是一种单核巨噬系统过度反应性疾病，以儿童病例报告为多。本文将重点介绍该病目前的治疗方案。

一、临床特征及分类

HLH最主要的临床特征是持续发热，全血细胞减少和肝脾肿大，可能伴随上呼吸道和胃肠道炎症的表现，中枢神经系统表现如精神状态改变、抽搐、颅神经麻痹等。实验室数据改变有：高甘油三脂血症，铁蛋白、转氨酶、胆红素（尤其是结合胆红素）、乳酸脱氢酶、1>二聚体增高；低纤维蛋白原、低白蛋白、低钠；LAHS患者纤维蛋白原<1.5 g/L，PLT<40X10⁹/L，乳酸脱氢酶>1000 U/L较非LAHS患者更多见。影像学：胸片如肺间质改变、肺水肿、胸膜渗出等，腹部彩超经常发现腹水、胆嚢壁增厚、肾脏增大；超过半数患者脑脊液中有轻微的细胞数增加和（或）轻微的蛋白升高。

表1 分类

二、诊断

诊断如表2。同时要注意：①如果在就诊时不能证实噬血细胞活性，需进一步搜寻噬血细胞活性的证据。如果骨髓标本不能确定，可能需从其他器官取材。多次骨髓检查对诊断有帮助。②以下发现为诊断提供支持证据：脑脊液中细胞增多（单核细胞）和（或）蛋白增高；肝活检组织学类似于慢性持续性肝炎。③其他与诊断有关的临床和实验室检查异常为：精神状态改变、抽搐、颅神经麻痹等、淋巴结增大、黄疸、水肿、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低。

三、治疗

肿瘤相关的HLH发展快，预后差，一旦诊断应马上治疗，甚至可以在不完全符合诊断标准时，边治疗，边观察病情变化。其治疗一方面要控制HLH的因子风暴，另一方面要针对特异性的肿瘤进行相关治疗。王旖旎等认为HLH患者早期选用有效的诱导方案积极控制过度炎症状态可以为明确病因诊断、降低病死率提供时间和机会，HLH患者的后期治疗仍需以控制原发病为根本手段。M-HLH的治疗，有学者根据病情分如下3种情况：①肿瘤患者尚未治疗就发生HLH，应针对肿瘤治疗，同时治疗可能存在的感染；②在化疗有效控制肿瘤的过程中出现HLH，且与感染有关，则应考虑停止化疗，联合应用激素、抗感染药物可能有效；③M-HLH的病情急性进展时可采用HLH-2004方案治疗，病情稳定后，再考虑化疗和骨髓移植。由于M-HLH的治疗缺乏前瞻性研究，其首要治疗是针对HLH、恶性肿瘤，还是针对两者结合治疗尚没有明确的结果，仍需要积极探索更为有效的治疗策略。

治疗原发性和继发性HLH的主要药物有糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢素A、依托泊苷。糖皮质激素是HLH最重要的抗炎和免疫抑制药物；丙种免疫球蛋白可以封闭单核巨噬细胞的Fc受体，减少单核巨噬细胞对血细胞的吞噬作用；环孢素A可以特异性抑制了淋巴细胞的活化，具有免疫调节作用；他克莫司可以通过抑制IL-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，与环孢素相比有更轻的肾脏损害；依托泊苷可以清除活化的单核细胞、组织细胞；此外还有抗胸腺细胞球蛋白，是一种淋巴细胞免疫抑制剂，可抑制了淋巴细胞的功能；利妥昔单抗对EBV累及B细胞相关的HLH有效，建议在M-HLH合并EBV感染时使用；阿伦珠单抗是抗CD52单抗，CD52在了细胞和组织细胞上表达，该药可耙向抑制了细胞和组织细胞，对复发难治的HLH有效；IFN-y抗体对复发难治性HLH可能有效；托珠单抗是IL-6抗体，可治疗细胞因子释放综合征，其治疗M-HLH的有效性尚不确定；HLH合并中枢神经系统症状的治疗首选地塞米松，因其穿透血脑屏障较醋酸泼尼松好，在中枢神经系统症状再发时，建议联合地塞米松和鞘内注射甲氨蝶呤。

由于应用HLH-94方案在早期治疗和维持治疗交界处容易导致病情复发，组织细胞协会制定了HLH-2004方案。其中环孢素A在治疗前期即使用，而不是治疗8周后（图1）。2004方案主要致力于家族性HLH的治疗，但是同样可以应用于继发的HLH。8周早期治疗后，所有家族性HLH，或者严重、持续、复发的继发性HLH患者要接受维持治疗。一旦有合适的供者，异基因骨髓移植越早越好。在非家族性HLH的患者，完成早期的8周治疗，达到缓解后可以停止用药。

图1 

针对肿瘤的治疗应根据肿瘤亚型选择相应的化疗方案，LAHS有使用CHOP、含有依托泊苷的CHOEP等方案进行化疗，CD20阳性的淋巴瘤亦可选用含有利妥昔单抗的方案治疗，其具体化疗方案应根据淋巴瘤亚型选择。国内有报道使用氟达拉滨+大剂量甲基强的松龙+大剂量丙种球蛋白（FDIg方案）治疗LAHS。氟达拉滨是一种抗代谢类抗肿瘤药物，可以抑制了细胞的活化，避免产生过量细胞因子而造成巨噬细胞和CTL的活化，该方案有效率达64.3%。王旖旎等报道脂质体阿霉素联合依托泊苷和大剂量甲泼尼龙（DEP）方案挽救治疗成人难治性HLH，总反应率为78.1%（32例），其中完全缓解率为29.3%（12例），部分缓解率为48.8%（20例），提示DEP方案可能是一种有效的用于成人难治性HLH患者的挽救治疗方案。与NK/T细胞淋巴瘤相关的HLH加用门冬酰胺酶治疗可提高疗效。

考虑到LAHS多发生于淋巴瘤化疗失败后疾病进展时，即使有条件接受挽救化疗也难以达到完全缓解，异基因造血干细胞移植的移植物抗淋巴瘤效应能够克服肿瘤耐药，改善患者的生存。1986年报道了第1例成功进行造血干细胞移植的HLH患者。此后，造血干细胞移植的介入显著改善了HLH的预后。HLH-2004指出造血干细胞移植适用于已被证实为遗传性基因缺陷或家族性HLH或者经过8周初始治疗后病情仍严重且持续存在或者复发的获得性HLH。值得注意的是，在寻找供体时应当考虑兄弟姐妹可能携带疾病，因为部分家族性HLH表现为迟发，且家族中所有人都应当排除家族性HLH。

四、预后

儿童和青少年M-HLH的中位生存时间为1.2年，6个月生存率67%，化疗中发生的HLH中位生存时间0.9年，6个月生存率63%。土耳其的一项多中心研究显示，儿童M-HLH的总死亡率达34.4%。M-HLH的生存率评估如下：M-HLH急性期30天生存率56%〜70%，中位总生存时间36〜230天，3年生存率18%〜55%（由亚型决定）；在淋巴瘤患者中，HLH的出现预示更差的生存率和早期死亡。

M-HLH在所有HLH中预后最差。在LAHS中，T/NK细胞淋巴瘤较B系淋巴瘤有更高的并发症发生率和早期死亡率，B系较T/NK系淋巴瘤有较长的总生存期，这可能与利妥昔单抗的使用有关。临床症状严重、了或nk/T细胞淋巴瘤、黄疸、弥散性血管内凝血、治疗反应差均预示不良预后。

（文章稍有筛减）

来源：临床血液学杂志 2016，v.29；No.201（03） 357-362