本文由医脉通整理自美国纽约霍夫斯特拉-北岸医学院精神病学教授Christoph U. Correll 在2015中外中枢神经峰会上的报告。

本次报告涉及的内容主要为：①精神分裂症（SCZ）疾病病程和治疗目标；②药物疗效，尤其针对首发和慢性精神分裂症患者的疗效；③不良反应；④转归预测因素。

当病人来医院就诊时，疾病往往处于急性恶化阶段。当前我们的教育与培训都涉及急性期精神分裂症的治疗。治疗目标主要是提高患者治疗应答，改善其症状。

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上图基本概括了患者接受治疗时的应答率、缓解率及康复率的综合数据。可见，对于首发精神分裂症（FES）患者，无论是治疗应答，还是缓解、康复，数据都较高。首发精神分裂症患者治疗应答率最高可达87%，而慢性患者的应答率最高也仅为65%。对于慢性患者，无论是何种治疗方式，6个月时的缓解率（基本无症状的状态）仅为44%；并且，随着随访时间的延长，缓解率并未增加很多。

我们追求的目标是患者康复，康复的定义为：至少两年内患者无症状或只有轻微症状，且功能较好。事实上，该方面我们做得不够好。慢性患者中仅13.5%能达到缓解，首发患者也仅为16.6%。而阻碍康复的最大问题即为复发。复发相当常见，患者使用抗精神病药物治疗，稳定后若转为安慰剂治疗，3个月、6个月、12个月内的复发率均非常高。而首发精神分裂症患者持续使用抗精神病药物治疗，24个月内的复发率仍为54%，36个月内为63%。

由此可见，从复发到病情加重到恢复的过程中，我们需要尽快控制患者症状，让患者尽快恢复。若不注意治疗，患者的急性期症状会对本身或他人造成伤害，患者更是忍受许多痛苦。我们可通过减少继发抵抗治疗的发生，以预防患者多次复发。因此，我们从首发到多次发作，到慢性精神分裂症，来了解精神分裂症的治疗。

‍‍一、首次发作‍‍

一项比较第一代抗精神病药（FGAs）与第二代抗精神病药物（SGAs）对首发精神分裂症疗效的Meta分析发现，总体症状与阳性症状控制方面，两类药物差异不大；然而，SGAs在阴性症状、认知功能改善方面显著优于FGAs；抑郁控制方面也稍优于FGAs，但两者的差别仅有0.2。从全因停药率、由于无效、不耐受、依从性差、长期缓解率及长期复发率几方面看，SGAs与FGAs的差异较大。使用SGAs患者的复发率比FGAs低15%。虽然SGAs与FGAs相比疗效差别不大，但我们发现首发精神分裂症患者对SGAs的应答良好，患者可以更长时间的坚持治疗，因而可从治疗中获益更多。这或因为SGAs的耐受性更好。

由此可见，首发精神分裂症患者具有以下特点：

•    治疗效果普遍较好，治疗应答率较高；

•    需要的剂量较低（约为50%）；

•    对副作用较敏感；

•    复发非常常见；

•    虽然FGAs与SGAs的急性期疗效可能相似,但FGAs治疗后的复发率和治疗中止率更高，因此SGAs治疗的长期预后或优于SGAs；

•    多学科干预很重要，其中包括积极参与、持续治疗、预防复发、保持身体健康和尽快恢复功能。

1. 激越

我们不仅需要关注精神疾病，同时需要关注躯体疾病的改善。药物治疗会诱发体重增加，导致代谢综合征，从而使患者再入院。因此精神及躯体疾病都需尽快治疗。

首先，我们需要评估患者的激越和攻击行为。我们需要对其形成原因进行评估，是内在的原发性的（冲动性与预先策划的/掠夺性）？还是继发性的（精神病、躁狂、谵妄、药物/酒精、ADHD等）？其次，我们需对患者的症状进行结构化评估，可简要概括为BOLDER：

‍‍    B：behavior，行为（目标，严重程度）；‍‍

O：onset，发病；

L：地点/背景；

D：为持续时间；

E：加重；

R：缓解。

我们希望，通过治疗，患者的激越状态得以最终达到稳定状态。因此，首先我们需研究患者的行为，我们的目的症状、症状严重度。然后，考虑症状从何时开始，从何而来；患者在何地发生激越，在什么状况/背景下发生激越，激越的持续时间。其次，什么因素可加重患者的激越，而什么因素可以缓解。无论是门诊、还是住院条件下，通过因素分析，最终我们可以分清是何因素导致患者激越，什么因素可以让患者静下来。我们需分析激越是由谵妄还是药物/酒精滥用，抑或ADHD，还是其他精神病性状态引起。通常我们需要进行评估，当情况十分严重时，我们需尽快控制患者症状；此时，速效针剂就显得非常有用。

2. 速效抗精神病药针剂

Citrome L.等人的一项研究探讨了速效抗精神病药针剂治疗急性激越时，2小时达到治疗有效所需人数。NNT（Numberneeded to treat）意为：与安慰剂相比，需要治疗多少人，会有1人出现改善；该数据越小越好，且是一种很好的评估疗效的指标。一般而言，NNT小于10，临床意义很大。此处我们可以看到速效抗精神病药针剂的NNT非常小，所以临床上非常有效。研究发现，与其他治疗方式相比，齐拉西酮与奥氮平有些许优势。在真实世界研究中，这些药物NNT很有可能还未得到完全评估。因为参与试验的患者需要签署知情同意，所以真实世界中可能效果更好。在座的医生在日常临床实践中肯定对该类药物的疗效都有了解，如劳拉西泮、阿立哌唑。研究发现，即使是长期使用都较安全的齐拉西酮，急性期注射的疗效也值得大家期待。临床实践中，我们常联合苯二氮䓬类药物与抗精神病药物；由此可见，不要期待一种治疗方式就可以让你得到所有的治疗效果。

‍‍二、反复发作/慢性‍‍

首先，我们从柳叶刀两年前的一项Meta分析开始。该急性SCZ网络荟萃分析（Multi-treatment on network orindirect meta analysis）为一项针对在线或非直接的多治疗方式的Meta分析。Meta分析的优点在于可汇集多项研究，让我们得到汇集的综合分析结果，从而克服小样本量带来的问题。我们可以将所有文献作为一个整体进行评估，最终每种治疗方式得到一个数据。然而，为了进行优质的Meta分析，治疗方法研究需具有相似性；比如，试验设计、样本人群等，从而等价的荟萃所有试验研究。一般的Meta中，需要头对头试验：在相同人群中，相同时间内，相同情况下进行的两项研究。但多数情况下是需要比较两种我们之前从未比较过的治疗方式。这类治疗方式之前从未头对头的进行过比较。因此我们的新思路是，在从未发生过的两种治疗方式间进行比较评估（通过第三者间接的比较）。下图中红色圆圈代表临床试验的数量。

大家可以看到整个网路中安慰剂、帕潘立酮、奥氮平、氟哌啶醇间的比较研究较多。因这些药物上市较早、应用较多，所以相关研究也较多。因此其临床疗效或被高估。目前精神病学领域进行的Meta分析，抗抑郁药、心境稳定剂以及抗精神病药物都存在同样的一个问题，老药比新药好。

上图中我们可以看到，比较常用的抗精神病药物，如氯氮平、阿米舒必利、奥氮平、利培酮，均与安慰剂疗效有明显差异。这些药应用得比较久，因此疗效差异也更显著。多数治疗方式的95%置信区间存在重叠。而且，若观察随时间的安慰剂应答，你会发现老试验中几乎没有安慰剂效应，而新药试验中安慰剂效应的影响较大。所以相同组中进行头对头meta分析时，我们发现与其他药物相比，氯氮平的疗效并无显著优势，因为这些患者都非难治性/治疗抵抗性的患者。包括，奥氮平似乎比阿立哌唑效果好；利培酮似乎比喹硫平、齐拉西酮效果好。但不同治疗方式间的差异非常小，效应值差异在0.1～0.3之间。而且喹硫平与齐拉西酮通常剂量不足，比如：胃里有没有食物会影响齐拉西酮的药物浓度。

因此，无论是总体还是症状控制方面，每种抗精神病药物的疗效差异比较小，而且难以预测。目前来看，所有抗精神病药物对阴性症状的疗效都不好，不同抗精神病药物的疗效差异不大。因此提示我们，针对阴性症状，未来需继续探究其他治疗方式。这些针对阴性症状的治疗方式或与当前的药物作用机制不同，不应仅依靠多巴胺能。

‍‍三、不良反应‍‍

当前我们更多地关注疗效，现在我们需要讨论耐受性。患者若能坚持治疗，就越对药物的耐受性良好。不同药物的疗效差异较小，且对于不同患者的疗效也无法预测。然而，不同药物的不良反应差异很大，而且较易预测。不良反应较易预测是因为不良反应与精神药理学密切相关。如与a1受体有关的药物有可能引发低血压；与多巴胺D₂受体结合较紧密，有可能引发肌张力障碍、帕金森综合征、催乳素升高及性功能障碍等。第一代抗精神病药物效能较低，其他例如奥氮平、喹硫平、氯氮平类药物容易产生镇静作用。抗胆碱能作用较强的药物可改善锥体外系副反应（EPS），但可能导致周围或中枢神经系统抗胆碱能作用。

然而，我们最担心的不良反应还是心血管代谢问题。两类抗精神病药物对体重的影响作用不同，但个体用药间的差异会更大。因此我们可以看到第一代与第二代抗精神病药物均可导致体重增加，但两代抗精神病药物中也都有相对较安全的药物。就心血管代谢方面，对患病率与死亡率的影响，体重增加并不如糖尿病与血脂代谢异常的影响严重。第一代与第二代抗精神病药物中也都有该类不良反应风险较大的药物，但两类药物里也有此种风险相对较小的药物。因为体重增加、心血管代谢问题可使患者的寿命减少15～20年，选择药物时我们需要重视药物对心血管代谢的影响。近期发表的一项研究发现，24岁的个体接受抗精神病药物6周就可能出现心血管代谢问题。超过50%的患者存在脂质代谢异常，但因此接受治疗患者却很少。

24岁的精神分裂症患者吸烟风险是一般人群的两倍。SCZ患者的糖尿病与代谢综合征风险也为相同年龄健康对照的两倍。抗精神病药物的用药时间与代谢异常相关。其中奥氮平和喹硫平与此种风险的相关性最强。此两种药物对糖代谢、脂代谢及功能都有较大的不良影响。

丹麦进行的一项针对7139名首发精神分裂症患者糖尿病风险的研究发现：将糖尿病作为结局指标，我们发现抗精神病药物治疗时间每增加一年，患者的糖尿病风险增加1%。接受药物治疗的第1年，奥氮平就可使患者的糖尿病风险增加57%。哪怕是低效价的第一代抗精神病药物，也可使糖尿病风险增加45%。氯氮平往往被处方给更严重的患者，该药物导致患者体重增加，同时糖尿病风险增加131%。你可能会问，这些风险是因为药物还是由于病人患的疾病导致其不良生活习惯，从而导致糖尿病？调查发现：与接受抗精神病药物治疗的患者相比，停止用药的患者糖尿病风险降低40%。糖尿病风险相对较小的两种药物为阿立哌唑与利培酮。此处，实际上两种药物使糖尿病风险降低47%。

关于糖尿病风险与抗精神病药物剂量之间的关系，研究发现奥氮平、喹硫平和利培酮与糖尿病风险间存在剂量依赖关系，剂量越高，糖尿病风险越高。此结果表明，这些药物除与体重增加有关外，高剂量的药物还可明显增加糖尿病风险。你可能会问，这是因为一般需要高剂量治疗的患者往往疾病也更严重，因此其糖尿病风险也相对更高。但事实似乎并非如此，我们的研究中，阿立哌唑与齐拉西酮对糖尿病风险并没有剂量依赖关系。此两种药物的代谢综合症风险也相对较小。

那我们该怎么办呢？目前存在有效治疗疾病的药物且需要长期用药，但有不良反应。不同药物的疗效相似，且疗效不易预测；而不同药物带来的不良反应风险却相差很大且更易预测。多数指南建议我们选药时需要关注药物耐受性而非疗效。

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因此，首先我们应该尽可能给予患者健康生活方式咨询或干预，以及相对风险较小的抗精神病药物治疗。但代谢风险相对较小的抗精神病药物镇静效果也相对较小，对急性期患者疗效欠佳。起效快的药物可有效治疗急性期患者，然后介入更安全的长效针剂。因此，我们需要长效针剂的同时，还需要速效针剂。急性期我们需要平类药物的镇静效果，若无需镇静效果后，便可撤药。前期治疗中，我们可以用镇静药物，但或为患者带来体重增加或代谢风险；长期用药中，我们可以开始使用低风险、低剂量的抗精神病药物，并建议患者保持健康的生活方式。若出现不良反应，我们需要考虑换药或减重。但换药可能使患者症状不稳定，因此在急性期，我们就应尽量介入可长期维持治疗的药物。但若出现不良反应且换用风险较小的药物也无法控制，则需要添加有病理学价值的靶向治疗。

健康生活方式对患者是有帮助的，我们的一项研究表明通过行为干预，患者的体重可少增加3公斤；然而，我治疗过的许多患者对健康生活方式建议都不依从。同时，换药可以使患者体重在4个月内少增加3～4公斤，但如果无法换用风险较小的抗精神病药物，我们就需要增加可减重或保护患者代谢系统的药物。

其中有循证依据的治疗方式为二甲双胍与安慰剂（PBO）治疗。对11项有关二甲双胍控制体重增加的研究进行Meta分析发现，预防性研究与干预性研究中，3个月时间里可减重3公斤。许多研究证据都来自中国，且中国的研究中，疗效要更好，首发及慢性精神分裂症患者的体重可减少5～6公斤。这或因为与西方国家患者相比，中国患者的基线体重更小：50公斤的人减重5公斤，相当于减重10%；与西方国家相比，100公斤减重5公斤，相当于减重5%。所以体重降低值在中国更大。所以，该类证据很充分，对于肾功能较好的患者此为一种有效治疗措施。但我们为患者使用二甲双胍时需要首先考虑患者的肾功能。

‍‍四、转归预测因素

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下面我们讨论什么可以预测患者的转归。预测患者转归的部分因素我们是可以控制的，有些因素我们是无法改变的。其中固定风险因素我们无法改变，如男性、发病时较年轻、病前适应能力较差、疾病持续时间较长、疾病较严重；而如未治疗精神病的持续时间、依从性、复发次数、共病、治疗在第二周即无效等可控因素，就我们需要及时调整。我们需要尽早对患者展开治疗以减少患者处于精神病状态的时间，减少复发次数，提高治疗应答时间，以改善患者预后。同时，我们或许可以检测部分生物学指标，如有研究发现可预测患者体重增加的基因等。我们还可以在遗传学平台上，利用大数据来发现相关生物标记，以帮助我们对治疗方式进行分层。虽然这些数据来自数以万计的个体，但我们或可利用这些数据找到生物标记以进一步对患者进行亚组分型，最终得以明确哪些患者可能对哪些治疗有应答。我相信进一步的亚组分型可能在未来的10年内实现。这或许不会为我们带来新的治疗方式，但至少可以让我们进一步完善对不同患者的治疗。

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五、总结‍‍

因此，精神分裂症是一种严重的慢性、进展性精神疾病。尽早介入治疗可推迟或防止此病发作，降低发病率，改善患者预后。由于缺乏可靠的个体间应答预测因子，需要根据个体患者的特征和需要来选择抗精神病药物。并且，我们需要权衡不同药物的疗效与安全性。维持药物治疗对于防止复发是必不可少的。依从性差是复发的首要原因，我们需要尽量处方可以使患者坚持长期治疗，且不会给躯体带来不利影响的药物。患者的急性期治疗应答与否对于预测患者预后至关重要。而减少激越是治疗旅程的开始。