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胰岛素自身免疫综合征（IAS）以高胰岛素血症性血糖">低血糖和血浆胰岛素抗体">抗胰岛素抗体水平明显增高为特征，在日本人群中最为常见。通常IAS的发生与自身免疫性疾病、浆细胞失调或巯基类药物的使用有关。氯吡格雷作为抗血小板治疗的常用药，在临床应用甚广，其经肝脏代谢后的活性代谢产物伴有巯基，因此可带来IAS风险。在此，特分享一例由氯吡格雷诱导的IAS病例，望引起医生的重视。

病例分享

患者为67岁的白人男性，最初因渐进性精神错乱、头晕和昏倒入院接受治疗，上述症状自9个月前因急性心肌梗死（AMI）接受双联抗血小板治疗不久后出现。患者伴有多种血管疾病危险因素，包括高血压、血脂异常、吸烟史，但无糖尿病病史，此外患者虽然酗酒但无慢性肝病，用药史为阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、培哚普利和尼可地尔。

因发生持续的严重低血糖（血糖1.9mmol/L）转至本院，每日接受持续的静脉输注10%葡萄糖100ml/h维持正常血糖。患者最初出现低血糖时，胰岛素水平、c肽水平、胰岛素原水平和抗胰岛素抗体滴度显著升高。血酮检测为阴性，未使用磺脲类降糖药物。甲状腺功能、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、生长激素和短促肾上腺皮质激素试验结果均在正常范围内（表1）。

表1 检查结果

经CT检测、内镜超声检查以及68Ga-dotate正电子发射断层扫描（pet）/计算机断层扫描（ct）成像检查排除了胰岛素瘤的可能。高血糖素">胰高血糖素样肽-1受体PET/CT检查显示胰岛β细胞增生。经过对以上检测结果的综合判断，诊断为IAS。

人类白细胞抗原（HLA）基因分型显示患者伴有与IAS相关的HLA-DRB1*04单倍型基因。没有证据表明患者伴有浆细胞失调、自身免疫性疾病或慢性肝病，考虑药物性IAS的可能。在患者使用的所用药物中，氯吡格雷是唯一一个与巯基相关的药物。

随后停药氯吡格雷，给予每日多次进食、使用口服地塞米松和二氮嗪治疗2周，连续血糖监测（CGM）表明，尽管接受上述治疗方案但低血糖症状持续存在，仍无法停用葡萄糖，因此决定实施血浆置换治疗。

患者在13天内接受了7个周期的血浆置换，胰岛素和c肽水平逐步恢复正常，胰岛素抗体水平显著降低，血糖恢复，低血糖症状得到完全缓解。出院后6个月对患者进行随访，患者血糖保持正常。

讨论

IAS患者会表现为罕见的高胰岛素性低血糖症。自1970年Hirata等人报告第一病例至今，目前全球已报告了约380多例IAS病例，其中90%发生在日本患者中。IAS的发生通常与HLADRB1*0406和HLA-DQA1*0301/HLA-DQB1*0302单倍型基因、浆细胞失调、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或Graves病）、酒精性肝病以及巯基类药物（表2）的使用有关。巯基类药物引起的IAS通常在药物暴露后的几周内发生，除外本病例，还有3例病例报告报告了因使用氯吡格雷导致IAS，患者年龄均较大（72岁、79岁和84岁），这些患者每天服用75mg氯吡格雷至少3周。

表2 与IAS相关的药物

IAS的诊断主要包括以下4点：1）未使用外源性胰岛素和降血糖药物而反复出现自发性低血糖；2）血液中免疫活性胰岛素和/或C肽水平升高（需要注意的是IAS可导致胰岛素的放射免疫法测定呈假阴性表现）；3）胰岛素自身免疫性抗体（IAA）滴度明显升高；4）排除其他原因导致的低血糖。

药物引起的IAS通常在停药后3-6个月内缓解，80%的非药物引起的IAS在3个月左右缓解。治疗方案应根据病情的严重程度和预期的自然病史进行调整，治疗目标主要是消除胰岛素自身抗体，纠正并预防低血糖的发生。IAS患者应进食低碳水化合物饮食（避免餐后高血糖刺激胰岛素的分泌），并且采取少食多餐的模式以避免低血糖的发作。此外，二氮嗪或奥曲肽可辅助用于减少胰岛素释放。

在严重病例中，大剂量泼尼松龙或利妥昔单抗被证明是有效的治疗手段，但临床起效一般需要3个月。血浆置换是一种有创但有效的治疗方式，起效相对较快，可考虑用于难治性低血糖患者。在本病例中，考虑到患者对大剂量静脉输注葡萄糖表现出长期依赖性，因此采取了血浆置换疗法。

本文小结

IAS被列为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤之后引起自发性低血糖的第三大原因，容易被漏诊和误诊。化学结构或活性代谢产物中含有巯基的药物（甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、卡比马唑、卡托普利、地尔卓硫、氯吡格雷等）是导致IAS发病的主要诱因之一。本文分享了一例因使用氯吡格雷诱发的严重IAS病例，虽然此类药物诱发IAS副作用较为罕见，但考虑到到氯吡格雷在临床应用的广泛性，提醒广大医生引起重视。

医脉通编译整理自：Calder GL,Ward GM,Sachithanandan N,MacIsaac RJ.Insulin Autoimmune Syndrome:A Case of Clopidogrel-induced Autoimmune Hypoglycemia[J].J Clin Endocrinol Metab. 2020,105(4).