作者：王超，朱艳灵，林莉，苏红等，成都市第一人民医院中西医结合皮肤科，成都市第一人 民医院病理科

1 临床资料

患者男，66 岁，全身散在红色丘疹结节 2 个月。患者 2 个月前全身出现散在化脓性肉芽 肿样丘疹结节，逐渐增多增大；因面部及左手掌皮损影响生活来诊。既往 12 年前，患者有结 肠癌、肾透明细胞癌病史，均行手术治疗。4 年前出现肾透明细胞癌肺转移；1 年前脑部 CT 发现左侧岛叶小结节伴周围片状水肿考虑透明细胞癌脑转移，给予两阶段全脑放疗。半年前 CT 发现双肺多发结节、肿块，较大者位于左肺下叶，大小约 4.0 cm×4.4 cm，右肾切除术区 及乙状结肠吻合口区未见异常强化的结节肿块影，右颈根部及纵隔部分淋巴结增大。给予舒 尼替尼靶向及卡瑞利珠单抗免疫治疗，因血小板严重降低至 16×109 /L，停用舒尼替尼单用卡 瑞利珠单抗免疫治疗。应用卡瑞利珠单抗后约 2 个月后，皮肤开始出现化脓性肉芽肿样皮损 并逐渐增多增大。左手掌皮损自行掐掉少量出血后愈合。患者否认家族史，否认食物药物过 敏史。住院查血肝肾功能、凝血功能、电解质、尿便常规未见明显异常。体检：一般情况可， 心肺腹未见明显异常。皮肤科情况：头部、前额、右上眼睑、颈部、前胸、左手掌见大小不 等圆形鲜红色丘疹、结节，质软，无触痛；部分带蒂，表面部分角化，位于左手掌皮损直径 网络首发时间：2022-01-04 19:04:12 网络首发地址：https://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1197.r.20220104.1545.002.html 约 2.5 cm，结节旁可见掐掉皮损创面结痂(图 1)。皮损组织病理示：真皮层内可见分叶结节状 增生毛细血管，血管内皮细胞形成管腔，其内可见红细胞，未见恶性增生（图 2）。诊断： 全身反应性皮肤毛细血管增生症。治疗：右上眼睑、左手掌手术切除，其余部位二氧化碳激 光烧灼。

2 讨论

卡瑞利珠单抗是一种常见的抗程序性死亡蛋白 1（programmed cell death protein-1，PD-1） 单克隆抗体，是一种具有自主知识产权的免疫检查点抑制剂，通过与程序性死亡配体 1 （programmed death-ligand，PD-L1）结合，阻断 PD-1／PD-L1 通路发挥治疗作用[1]。卡瑞利 珠主要用于晚期或非鳞状非小细胞肺癌，也被用于治疗 B 细胞淋巴瘤、食管鳞癌、肝癌、鼻 咽癌等[2]恶性肿瘤。反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）是卡瑞利珠单抗治疗中常见免疫相关不良事件。且 RCCEP 仅发生于 卡瑞利珠单抗，其他 PD-1 抑制剂尚未见报道[3]，但也有报道[4]应用纳武单抗或帕博利珠单抗 治疗转移性黑素瘤中有 2.4%患者出现皮肤毛细血管增生，提示 RCCEP 可能不是卡瑞利珠单 抗独有皮肤表现。RCCEP 发病率较高，在卡瑞利珠单药治疗食管癌[5]和鼻咽癌[6]的研究中， 发病率分别为 76.7%和 88%。RCCEP 既往曾被误称为“毛细血管瘤”，但目前认为 RCCEP 在病因、发病机制、形态学及病理特征、疗效及转归均与毛细血管瘤存在差异，因此认为两 者是不同的疾病。 RCCEP 确切发病机制不清，与免疫机制和血管生成机制有强相关性。有学者[7]认为与免 疫反应再激活引起血管生成促成因子和血管抑制因子失衡有关；也有人认为卡瑞利珠单抗活 化 CD4+T 细胞产生白介素-4，促进巨噬细胞分化扩增，释放血管内皮生长因子 A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）刺激真皮层毛细血管内皮增生[8]。在一项针对晚期肝癌 患者的研究[7]中发现出现 RCCEP 者无进展生存期及总生存期更长，表明出现 RCCEP 者预后 更好，可以将出现 RCCEP 作为卡瑞利珠单抗单药疗效预测指标[9]。 RCCEP 分型包括红痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤样型，以红痣型最为常见，瘤样 型最少。往往一个患者同时存在几种类型的皮损；一种类型皮损随着用药，也可以向其他类 型转变。RCCEP 全身均可发生，但常见于头面部及躯干，发生在眼睑及黏膜者极为少见，发 生在眼睑者仅占约 0.7%[10]。本例患者同时发生在眼睑部位及出现瘤样型较为少见。 临床中可与抗血管生成药物联用以预防 RCCEP。在晚期肝癌、胃癌的 I 期研究[11]中，卡 瑞利珠联合阿帕替尼治疗，患者 RCCEP 发生率降至 12.1%，阿帕替尼是一种高选择性 VEGF2 受体抑制剂，通过与 VEGF 结合阻断信号传导，抑制血管增生；在另一项针对鼻咽癌 I 期研 究[6]中，单用卡瑞利珠单抗者 RCCEP 发生率高达 88%，而联合吉西他滨／顺铂化疗者，RCCEP 发病率降低至 22%，认为化疗可能抑制血管生成。因 RCCEP 多属 1～2 级，尚未有威胁生命 的病例报道且皮损随着停药后可自行消退，因此大多数病例不需要特殊处理[8]也不需要停药， 以对症处理为主。治疗主要包括手术、激光，必要时可局部使用止血剂及抗菌药。 虽然在应用卡瑞利珠单抗治疗的肿瘤病人中 RCCEP 发病率较高，但本病患者在皮肤科 就诊较少。当患者出现多发性化脓性肉芽肿样皮损时，要警惕本病的可能性。临床上主要与 化脓性肉芽肿等疾病鉴别；主要根据病史及用药史、临床表现及组织病理确诊。

参考文献略。

来源：王超,朱艳灵,林莉,苏红.卡瑞利珠单抗致全身反应性皮肤毛细血管增生症1例[J].中国皮肤性病学杂志:1-5.