作者：贺晶，张冰清，王海祥，史洁，周文静，清华大学玉泉医院癫痫中心

1997 年，Woodage 和他的同事详细描述了CHD2 基因。CHD2 基因(OMIM 602119)是位于15q26. 1。它包含39 个外显子。CHD2 基因编码的CHD2 蛋白是染色体结构域解旋酶DNA 结合(chromodomain helicase DNA-binding，CHD)蛋白家族的一员。CHD2 参与了基因激活和抑制、DNA 重组和修复、细胞周期调控、发育和细胞分化等过程。因此，这些蛋白的失调与各种人类发育障碍有关，如孤独症谱系障碍，智力障碍和癫痫。CHD2 基因突变可导致发育性癫痫性脑病94 型(OMIM：615369)。国内外报道的例数不多。中国人癫痫确诊病例中分析CHD2 基因突变的患病率为2. 8% 。本文报告了清华大学玉泉医院收治的2 例CHD2 基因突变患者，分析其脑电图、基因、影像及临床特点。

1. 资料与方法

1. 1 一般资料

1.1. 1 患者1

患儿男性，就诊时3 岁11 个月。10 个月龄起病，表现为下肢无力，发软，跌倒发作，每天数次。给予德巴金治疗，未见疗效。1 岁1 个月发作形式转变为发呆，每周数次。加服拉莫三嗪治疗，未见疗效。3 岁5 个月龄发作形式转变为身体节律性抖动几下，双眼睑眨动，伴随发呆，身体逐渐往下，每天发作20 余次。加服左乙拉西坦治疗未见明显疗效。发作与热敏感无关。患者发病前运动发育落后，不会坐。就诊时会跑跳，但跑不稳，不会单腿跳。对自己名字有反应，其余问题无法回答。家族中无类似患者。

1.1. 2 患者2

患儿男性，就诊时4 岁8 个月。3 岁出现双眼上翻，数秒即过，100 多次/ 天，口服德巴金控制1 周，之后再次发作。加服托吡酯2 周未发作。后再发作，表现为快速点头、双眼上翻，眨眼，数秒即过，少时2 ~ 3 次/ 周，多时2 ~3 次/ 天。3 岁半时开始生酮饮食治疗，治疗5 个月无效，转为普通饮食。

4 岁在此基础上又出现了另外一种发作类型，表现为发呆，1 ~2 s 即过，有时继发双眼上翻，身体抖一下，持续10 多秒， 数百次/ 天。加服左乙拉西坦未见疗效。后多次调药拉莫三嗪、卫克泰、氯巴占、唑尼沙胺仍未见疗效。1 岁多出现1 次持续状态，当时体温38. 7 ℃出现意识丧失，双眼上翻，持续1 个多小时，使用安定后好转。发病前生长发育里程碑落后。目前会跑，能跳，能单脚站。可进行精细活动，喜欢用左手、左脚。语言表达可，能说10 个字句子，简单理解可。幼儿孤独症筛查为高风险。对自己名字有反应。家族中未见类似患者。

1. 2 基因检测方法

获取患儿及其父母外周血样2 ~4 mL。采用磁珠法血液基因组DNA 小量提取试剂盒(英芮诚生化科技)提取基因组DNA。对家系三人基因组DNA 进行高通量测序，根据dbNSFP、1 000 g、gnomAD 等数据库进行筛选，并通过有害性预测软件Polyphen2、LRT、SIFT 等进行分析，分析出疾病的候选致病突变。

对筛查发现的变异，采用PCR-Sanger 测序法进行验证。利用UCSC Genome Browser Home 软件(https：/ / www. genome. ucsc. edu)对各物种的CHD2 氨基酸序列进行比对，分析突变氨基酸的保守性；采用UCSF chimera 软件( https：/ / www. cgl. ucsf. edu/chimera/ )分别对野生型和突变型蛋白进行3D 建模，比较他们之间的差异，分析CHD2 基因突变对蛋白空间结构影响程度。最后，根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics，ACMG)制定的遗传变异标准与指南解读基因突变数据。

2. 结 果

2. 1 患者1

脑电图(10 - 20 国际系统，采样率500 Hz；Nihon Kohden，Tokyo，Japan)的情况见图1。两侧枕区均可见短程，低波幅7 ~8 Hz 活动，左右两侧基本对称。间期脑电图显示较多广泛性低-高波幅棘波，棘慢波放电和双侧前头部低-高波幅棘波，棘慢波放电。脑电图监测中发现9 次癫痫发作，患者表现为愣神伴身体快速有节律地抖动，并且身体逐渐往下，同时可见眼睑节律性眨动。发作期脑电图为广泛性3 Hz 中-高波幅棘慢波放电(图1)。

闪光刺激和过度换气诱发试验并未诱发癫痫发作。患儿脑部磁共振检查无异常改变。基因检测结果显示CHD2 基因(NM_001271. 3)c. 5068C> T(p. Arg1690Ter)杂合变异，该无义变异可以导致蛋白编码在第1 690 位精氨酸翻译提前终止，从而产生长度为1 690个氨基酸的截短蛋白。该位点氨基酸在不同物种的比较，预测分析一致保守。在第1 690 位的精氨酸位置，翻译提前终止，从而产生长度为1 690 氨基酸的截短蛋白(图2)。

该变异位点为致病性变异(PVS1 + PS2 + PM2_Supporting)。超强致病证据(PVS1)：该变异为无义变异，关联疾病为LOF 致病，其所在的转录本为有生物学意义的转录本，且不位于最后一个编码外显子或倒数第二个编码外显子最后50 bp，预测可能激活无义介导的mRNA 降解，从而影响该基因编码蛋白质的功能。强致病证据(PS2)：经家系验证分析，该变异为新发变异，不排除父母生殖腺或体细胞存在嵌合可能。支持致病证据(PM2_Supporting)：该变异在EXAC、gnomAD、千人基因组亚洲人群数据库的正常人群中为极低频变异或未见收录；人类基因突变数据库(The Human Gene Mutation Database，HGMD)未见该位点的相关性报道。

2. 2 患者2

脑电图结果为双侧枕区8 ~9 Hz ɑ 节律，间歇期为睡眠期广泛性低-高波幅多量棘波、多棘波、棘慢波/ 尖慢波、多棘慢波散发；左侧额区、中央区低-中波幅少量棘波、棘慢波/ 尖慢波散发。监测到数十次发作，患者表现为愣神伴少次身体抖动。发作期脑电图为广泛性2. 5 ~ 3 Hz 中-高波幅棘慢波放电(图3)。

闪光刺激和过度换气诱发试验并未诱发癫痫发作。患者脑部磁共振检查无异常改变。基因结果为CHD2 基因c. 3787del G(p. Val1263Trpfs∗21)移码变异，该移码变异可以导致蛋白编码在第1 263 位由缬氨酸变为酪氨酸并发生移码，并在移码后的第21 个氨基酸处终止。该位点氨基酸在不同物种的比较，预测分析一致保守(图4)。

该位点为移码突变，结构图因终止翻译导致构象变化明显，因此蛋白构图就不具体呈现了。该变异位点为致病性变异(PVS1 + PS2 + PM2)。超强致病证据(PVS1)：该变异为移码变异，此LOF 变异导致基因功能可能丧失，影响该基因编码蛋白质的功能。强致病证据(PS2)：经家系验证分析，该变异为新发变异，不排除父母生殖腺或体细胞存在嵌合可能。中等致病证据( PM2)： 该变异在EXAC、gnomAD、千人基因组亚洲人群数据库的正常人群中未见收录。

来源：贺晶，张冰清，王海祥，等.两例CHD2基因突变癫痫性脑病病例报道[J].临床神经外科杂志，2025，22(03)：348-351.