作者：黄桉风，宋小红，熊巍等，杭州市妇产科医院，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，国家妇产疾病临床医学研究中心

一、病例资料

患者，社会性别女性，３５岁，离异，Ｇ０Ｐ０，因“无自发月经来潮”于２０２２年１０月就诊于北京协和医院妇科内分泌门诊。患者为其母第三胎自然分娩，２姐１弟发育均无异常且均已生育。患者自幼身高较同龄人偏高，成绩排名中等。

１８岁时因无第二性征发育，无月经来潮，于外院就诊，行超声检查提示始基子宫，性激素水平检测提示卵泡刺激素（ＦＳＨ）及黄体生成素（ＬＨ）均升高，考虑卵巢早衰，予以人工周期治疗。激素替代治疗后月经来潮，第二性征发育。１６年来不规律服药，仅在使用人工周期治疗时才有月经来潮，患者未重视未进一步就诊检查。

２０２０年发现血压增高，血压最高时１８０／１０１ｍｍＨｇ，未服药。２０２２年患者有再婚意向，为求进一步诊治来北京协和医院就诊。体格检查：身高１９０ｃｍ，体重１２０ｋｇ，体质量指数（ＢＭＩ）３３．２４ｋｇ／ｍ２，甲状腺Ｉ度肿大，质软，无压痛；双乳发育Ｖ期；女性外阴，阴毛Ⅲ期，阴道畅，长度７ｃｍ；宫颈外观光滑，形态体积偏小，内诊子宫及双侧附件区均触诊不满意，未及明显包块。

完善检查，妇科超声提示膀胱后方见带状低回声，２２ｍｍ×２０ｍｍ×１１ｍｍ，幼稚子宫可能，内似可见内膜样线状高回声，厚约１ｍｍ，子宫肌层回声均；双侧卵巢显示不清。性激素六项：ＦＳＨ　３３．８７Ｕ／Ｌ，

ＬＨ　２３．８５Ｕ／Ｌ，睾酮（Ｔ）０．２０ｎｇ／ｍｌ，雌二醇＜５５．００ｐｍｏｌ／Ｌ（低于试剂盒所能检测出的最低值），孕酮（Ｐ）２．０４ｎｍｏｌ／Ｌ，催乳素（ＰＲＬ）１６．００ｎｇ／ｍｌ。抗苗勒管激素（ＡＭＨ）＜０．０２ｎｇ／ｍｌ。类固醇激素全套中：皮质酮０．４６ｇ／ｍｌ，１１－脱氧皮质酮０．０５ｎｇ／ｍｌ，１７α－羟孕酮０．１５ｎｇ／ｍｌ，双氢睾酮０．０１７ｎｇ／ｍｌ。染色体核型分析（外周血）：４６，ＸＹ；基因检测结果：ＭＡＰ３　Ｋ１杂合突变。

根据病史及辅助检查结果明确诊断为４６，ＸＹ单纯性腺发育不全。患者于２０２４年４月行腹腔镜下性腺切除术，术

中见盆腔内子宫样组织，较小（体积２０ｍｍ×２０ｍｍ×１５ｍｍ），双侧输卵管发育欠佳，可见条索状性腺伴行。根据术中所见行条索状性腺切除，手术经过顺利，出血约１０ｍｌ。术后病理结果示：（左侧性腺、右侧性腺）纤维脂肪组织中局部可见卵巢皮质样组织及少许支持细胞团，未见明确卵泡或曲细精管，结合病史符合性腺发育不全。双侧输卵管未见特殊。

术后进行人工周期治疗，具体用药为给予芬吗通（雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片，雅培，荷兰）口服，前两周口服雌二醇片（内含雌二醇２ｍｇ），后两周口服雌二醇地屈孕酮片（内含雌二醇２ｍｇ和地屈孕酮１０ｍｇ），每日１次，４周为一个周期，持续治疗；补钙，定期监测血压情况，定期复查测量子宫大小。因患者后续有生育要求，同时等待供卵治疗。

二、讨论

该患者是一例由于ＭＡＰ３　Ｋ１基因致病性变异的４６，ＸＹ单纯性腺发育不全（４６，ＸＹ　ｐｕｒｅ　ｇｏｎａｄａｌｄｙｓｇｅｎｅｓｉｓ）的病例。４６，ＸＹ单纯性腺发育不全是一种罕见的性发育障碍疾病，１９５５年由Ｓｗｙｅｒ首次描述，故又称Ｓｗｙｅｒ综合征，此类患者染色体核型为４６，ＸＹ，但表现为女性外生殖器及内生殖器发育不良。该病的发病率约为１／８０　０００［１］ 。临床上常以原发性闭经来院就诊，妇科医生容易按月经不调处理导致误诊漏诊，延误治疗。该疾病患者性腺出现恶变风险高，发生骨质疏松症及心血管疾病的风险增加，及时的早期诊断和合理的诊治可以降低该疾病患者潜在恶变的风险［２］ ，因此提高对该疾病的正确认识十分重要。本文通过回顾典型病例，对该患者的病史、辅助检查、诊疗经过进行总结，并对相关文献进行复习，以期为临床实践提供更多参考。

（一）警惕漏诊误诊：临床特征与诊断策略

本病例１８岁时主因原发性闭经首次外院就诊，外院仅因高促性腺激素性闭经误诊为卵巢早衰，未行染色体检查，予以人工周期治疗。因雌孕激素治疗后月经来潮，第二性征发育，故未重视对患者的进一步评估。初诊后１６年患者因生育需求就诊我院才得以确诊，但此时患者已经出现骨质疏松、血压升高等合并症。４６，ＸＹ单纯性腺发育不全患者由于Ｙ染色体上的性别决定区Ｙ（ＳＲＹ）基因发生突变或缺失［３］ ，导致睾丸发育受阻，无法产生ＡＭＨ或雄激素［３－４］ 。由于缺乏雄激素的作用，阴道、宫颈、子宫和输卵管得以发育，外生殖器就呈现性特征。因外生殖器表现为女性，故通常被当作女孩抚养，智力发育正常，阴道正常或发育不良，多伴随子宫发育不全，表现为始基子宫或幼稚子宫，也有少量患者子宫发育正常，伴有发育异常的条索状性腺［５］ 。患者通常会出现原发性闭经，伴有第二性征发育不全的情况，比如乳房较小或未发育、阴毛稀疏，也是该类患者首次就医的主要原因。但国内外均有文献报道极少数该病患者会有自行月经来潮，推测主要原因可能是同时合并有性腺肿瘤分泌激素导致［２，６］。临床上因补充雌孕激素治疗能有效促进乳房和子宫的发育，而容易忽视对病因的探究。

国内一研究对于２１例该病患者的统计分析中显示，仅不足５０％的患者在初诊时被确诊，近５０％的患者初诊时以月经不规则进行治疗，平均５年后才确诊［２］ 。故对于原发性闭经的患者都应引起重视，染色体等遗传学评估十分关键，能避免漏诊误诊。对于继发性闭经患者也不能掉以轻心。因患者合并Ｙ染色质，性腺肿瘤风险明显增加，故需更加关注疾病发展情况。本例患者通过染色体分析，得到确诊，及时切除性腺，避免了恶性疾病的发生。

（二）病因诊断：ＭＡＰ３　Ｋ１基因突变病例解析与性腺发育异常成因

本病例在染色体检查基础上进一步完善全基因的检测，结果提示ＭＡＰ３　Ｋ１基因突变。目前已知可导致４６，ＸＹ性腺发育不全的基因可达３０余种，ＭＡＰ３　Ｋ１基因是导致４６，ＸＹ性腺发育不全的重要原因，占病例总数的４％～１８％［７－９］ 。

ＭＡＰ３　Ｋ１基因位于５号染色体上，其致病性变异表现为活性发生改变，影响下游靶点ＥＲＫ１、ＥＲＫ２和ｐ３８过度磷酸化，增强了促卵巢转录因子ＦＯＸＬ２基因的表达从而使性腺发育相关基因的表达异常［１０－１１］。因ＭＡＰ３　Ｋ１致病性变异导致的４６，ＸＹ单纯性腺发育不全以常染色体显性方式遗传，ＭＡＰ３　Ｋ１致病性变异的４６，ＸＹ个体几乎具有完全外显率，但携带ＭＡＰ３　Ｋ１致病性变异的４６，ＸＸ携带者多生育能力正常，且无性发育异常表现，所以应当对家庭成员进行相关变异的检测，以识别出那些受到影响的成员，包括症状轻微的受累者以及未发病的携带者［１２］ 。全基因组测序和全基因组图谱等新的检测方法有可能识别新的导致性发育不全的基因，从而提高诊断率。

（三）治疗抉择：激素、手术与心理治疗４６，ＸＹ单纯性腺发育不全患者的治疗主要分为３部分：适当的激素替代疗法（人工周期）、预防性性腺切除术以及心理辅导。

１．人工周期：对于４６，ＸＹ单纯性腺发育不全患者，人工周期对启动、发育并维持第二性征至关重要，雌激素治疗有助于预防骨质疏松和冠心病，周期性的雌激素和孕激素治疗可实现规律性月经来潮［１３］，但月经量一般偏少，月经期偏短［２］。建议在青春期年龄９～１１周岁开始给予外源性激素替代疗法，从低剂量雌激素补充开始２～３年后过渡至成年女性需要量［１４］ 。

２．手术治疗：因性腺发育不全的患者有３０％的概率发生性腺母细胞瘤，而性腺母细胞瘤有５０％～６０％的恶变可能性，且常常恶变为无性细胞瘤，故建议这些患者确诊后尽早进行预防性性腺切除术，以降低性腺潜在恶变的风险［１５］ 。但也有部分学者认为不建议早期切除性腺，应在成年后再行性腺切除［１６］。

３．心理治疗：关注这类疾病患者的心理健康至关重要，其诊断往往具有意外性，对患者造成很大的精神创伤和心理障碍。丹麦的相关研究表明，部分患者甚至会出现自杀念头［１７］。因此，为助力患者适应并接纳自身状况，实施恰当的心理干预必不可少。组建包含妇产科、内分泌科、心血管科、精神心理科等多学科的专业团队进行干预，不仅有利于对此类患者做出精准诊断与治疗，更能为患者的终身健康提供全方位保障，助力提升其生活质量。

（四）生育探索：妊娠方式、风险及病例猜想４６，ＸＹ单纯性腺发育不全的患者有阴道、宫颈、子宫和输卵管发育，子宫和子宫内膜对雌孕激素正常反应，在生理上具备容纳和维持成功妊娠的能力［１８］ 。

但文献报道４６，ＸＹ单纯性腺发育不全患者妊娠的病例目前仍非常少，多为个例报道，搜索文献仅３４例成功怀孕并分娩的女性，共计分娩次数４０次［１８－２１］ 。虽然这些患者在妊娠前子宫发育有异常，较正常女性子宫偏小，但多数患者可以足月分娩。

此类疾病患者因缺少雌激素作用，导致妊娠期间出现心血管疾病的风险增高。前述文献报道的共计４０次妊娠分娩的病例中，１１例出现妊娠期高血压疾病［１８－２１］ ，该比例远大于正常孕妇。此类患者妊娠属于高危妊娠，需要更多的数据支持来拓展认知，并更好地明确这一特殊群体妊娠的特定风险从而加以预防控制。

综上所述，４６，ＸＹ单纯性腺发育不全是一种发病率极低的性发育障碍疾病，早期诊断是改善患者预后的关键。早期诊断和及时治疗对提升患者生活质量、预防并发症十分重要。不仅能让患者生理发育更接近同龄人，减少心理压力，还能避免因性激素缺乏引发的心血管疾病、骨质疏松等严重并发症，助力患者更好地融入社会，享受健康生活。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突。

参考文献略。

来源：生殖医学杂志２０２５年８月第３４卷第８期