作者：王海青,白云，山西省妇幼保健院妇女保健科

一、病例资料

患儿,女,13岁6个月(2011年7月6H出生),学生。2025年1月13 H因“无月经初潮”就诊于我院。

该患儿系母亲第1胎第1产,孕期顺利,未用药,顺产。出生时女性外阴,身高、智力与同龄人相符,嗅觉正常。12岁自主乳房发育,伴身高突增,因无月经初潮,于2024年12月27H就诊当地医院,盆腔超声示子宫大小2.4cm×1.1cm、双附件未见异常回声;性激素水平检查:卵泡刺激素(FSH)78.78U/L、黄体生成素(LH)57.05 U/L、雌二醇(E2)<5pg/ml(18.35pmol/L)、孕酮0.36ng/ml(1.14nmol/L)、睾酮<0.087nmol/L;无周期性下腹痛,建议上级医院进一步诊治。既往史无特殊。有一弟弟,11岁,身体健康。母亲12+岁月经初潮,目前39岁,月经规律。

体格检查:体温36.5℃、脉搏80次/m1n、血压110/70mmHg(1mmHg=0.133k Pa);身高168cm、体重69kg,体质量指数24.45kg/m2;无腋毛;心肺腹查体未见明显异常。妇科检查:乳房4～5期,外阴无阴毛,大小阴唇发育,阴蒂不大,见阴道口,探针可进入6cm,大阴唇及腹股沟区未触及异常包块。

实验室检查:甲状腺功能、血常规、尿常规、电解质、肝肾功能、血糖、血脂均正常。激素水平(我院,2025年2月14H):FSH72.28U/L、LH26.63U/L、E2<18.35pmol/L、孕酮0.303ng/ml(0.960nmol/L)、睾酮0.188nmol/L、泌乳素(PRL)407μIU/ml,符合高促性腺激素(Gn)性改变。抗苗勒管激素(AMH)<0.01ng/ml。促肾上腺皮质激素(ACTH)20.5pg/ml,硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)140.37μg/dl,17-α羟基孕酮(17-αOHP)0.26ng/ml,皮质醇(晨8:00点检测)11.3μg/dl。

妇科超声:子宫前位,大小24.3mm×21.6mm×13.2mm,外形规则,肌层回声均匀,内膜厚约2.8mm,宫颈长19.1mm;左卵巢13.3mm×8.3mm×7.3mm,右卵巢12.2mm×11.6mm×7.4mm,双侧卵巢内均未见直径大于4.0mm卵泡。乳腺超声:双侧乳腺未见明显异常。

外周血染色体检查:46,XX(计数20个细胞)。左手+腕关节骨龄片:12岁;左膝关节正位片:左膝关节骨骺线未闭合。

总结该患儿病例特点:有自主乳房发育(乳房4～5期);有阴道口(探针进入6cm);性激素为高Gn性,AMH水平极低;超声提示有子宫,卵巢体积小,未见大于4.0mm卵泡;染色体46,XX。结合病史、体格检查及辅助检查,考虑原发性闭经(卵巢早衰)。

患儿面临的问题:月经问题、低雌激素状态、身高问题、生育问题。治疗方案包括:

1.健康教育:(1)向患儿及家属解释疾病的发生及预后。此疾病为卵巢问题,但目前尚不能解释卵巢功能衰竭的原因;(2)解释长期低雌激素状态所带来的健康问题,包括骨量减少、骨质疏松、骨折及心脑血管问题;(3)告知补充雌孕激素的必要性,一方面可有规律的月经样出血,另一方面补充雌激素可以改善低雌激素带来的危害,强调长期用药的重要性;(4)向家属解释患儿以后的相关生育问题,因卵巢功能衰竭,生育年龄无法通过自然受孕完成生育,仅能通过赠卵和辅助生殖完成生育。

2.健康生活方式:规律作息,避免熬夜;均衡饮食,适当运动;合理补钙:强调每H补钙的重要性,11岁以上儿童和青少年钙适宜摄入量(AI)1000mg/d,其中400～500mg膳食钙,500～600mg钙剂,注意补充维生素D、K2,保证每H户外活动。

3.激素治疗:雌孕激素补充治疗,雌激素14d+雌孕激素14d连续序贯方案。鉴于患儿乳房4～5期、身高168cm,选择雌二醇片/雌二醇地屈孕酮复合片(2/10)治疗。

4.心理支持:患儿及家长突然面对卵巢功能衰竭及生育问题,会产生不良情绪,转诊我院精神卫生科青少年心理门诊。考虑目前患儿年龄尚小,结合家长意愿,暂时对患儿隐瞒病情,待患儿一定年龄后,青少年保健科医生和心理医生联合对患儿开展认知行为治疗。

5.随访:激素治疗11d开始自觉乳房胀痛,鼓励继续用药;治疗15d乳房、乳头疼痛明显,治疗19d发现阴道分泌物增多,28d后继续服用下一个周期;下一周期的第2天出现阴道出血,少量、褐色,继续随访。

6.长期管理:卵巢功能衰竭不可逆,为维持健康,需长期激素补充治疗,每年进行安全性检查,包括盆腔超声、乳腺超声、肝肾功能、血糖、血脂等监测。

二、讨论

本文所报道的患儿诊断为青春期卵巢早衰(POF)的原发性闭经。从严格意义上讲,该患儿还未达到所定义的原发性闭经。《闭经诊断与治疗指南(2023版)》[1] 中指出:原发性闭经的定义是有正常生长和第二性征发育,15岁无月经来潮;或乳房发育2～5年后仍未有月经初潮。该患儿12岁自主乳房发育,因家长焦急,化验性激素发现卵巢功能问题,随着年龄增大,最终仍会诊断原发性闭经。

1.诊断思路:患儿因无月经初潮就诊,首先详细检查外生殖器,包括外阴发育情况、阴蒂大小、有无阴道,注意大阴唇及腹股沟有无异常包块。该患儿阴道口可见,探针进入6cm,可排除下生殖道

问题。12岁自主乳房发育,且乳房4～5期,说明有一定水平的内源性雌激素,来源应该是性腺(考虑为卵巢),但性激素水平检查为高Gn状态,提示卵巢问题,可以理解为起初卵巢有功能,但在乳房发育到一定程度后,卵巢迅速衰竭,无法维持到月经初潮。在原发性闭经的诊断中,强调高Gn性闭经要进行染色体检查[1] ,明确是否存在“Y”染色体,以指导后续治疗。该患儿检查染色体为46,XX。最终诊断为青春期POF的原发性闭经。

2.鉴别诊断:需要与以下疾病进行鉴别诊断:(1)MRKH综合征:原发性闭经,染色体46,XX,性激素水平正常,有第二性征发育,无子宫或痕迹子宫、无阴道或阴道为盲端[2] 。该患儿有子宫、有阴道,性激素水平呈高Gn状态,故排除此疾病。(2)单纯性腺发育不全:原发性闭经,无第二性征发育,为发育不良的条索状性腺,性激素水平为高Gn、低雌激素状态,有子宫、有阴道,外阴女性幼稚型,无阴毛、腋毛;按染色体分为46,XX单纯性腺发育不全和46,XY单纯性腺发育不全。该患儿染色体46,XX,有自主乳房发育,乳房4～5期,暂不考虑此疾病。(3)雄激素不敏感综合征(完全型):原发性闭经,染色体46,XY,性激素水平呈高Gn状态,但睾酮水平升高,相当于正常男性水平;有乳房发育,但乳头乳晕发育不良,无子宫,阴道为盲端,无阴毛、腋毛。该患儿有乳房发育,无阴毛、腋毛,性激素水平呈高Gn状态,但染色体46,XX,睾酮水平无升高,排除此疾病。(4)46,XX17-α羟化酶缺乏的肾上腺皮质增生症(完全型):原发性闭经,性激素水平呈高Gn、低雌激素状态,无第二性征发育,孕酮升高、ACTH升高、17-αOHP降低、皮质醇降低,血压升高、血钾降低;46,XX性腺为条索状性腺或发育不全的卵巢,外阴女性,幼稚型,有阴道,人工周期干预可来月经[3] 。该患儿染色体46,XX,虽性激素水平呈高Gn、低雌激素状态,但孕酮不高,ACTH、17-αOHP和皮质醇正常,故排除此疾病。(5)卵巢不敏感综合征:又称卵巢抵抗综合征(ROS),较罕见,病因尚不清楚,可能为FSH受体基因(FSHR)突变,导致卵巢对FSH不敏感[4] 。ROS与POF两者染色体均为46,XX,且性激素水平呈高Gn状态,但ROS患者卵巢内有数量正常的窦卵泡,AMH在正常范围内。该患儿超声提示双侧卵巢内均未见直径大于4.0mm卵泡,且AMH<0.01ng/ml,故不考虑此疾病。

3.原发性闭经临床诊治过程中的基因检测:该患儿原发性闭经的原因还是考虑POF。POF常见病因有遗传因素、自身免疫因素、医源性因素(手术、放疗、化疗)、感染及环境因素等[5] ,还有部分患者病因不知,为特发性。目前,已知多个基因与早发性卵巢功能不全(POI)、POF有关[5-6] ,进行全外显子检测可以查到约26个POF相关基因。患儿母亲询问是否需要检测相关基因,鉴于目前基因检测对于后续治疗意义不大,也不能通过基因检测结果进行后代的遗传咨询,暂不建议进行相关基因检测。

4.AMH检测在青春期的意义:AMH主要由卵巢中直径4～8mm的卵泡(包括窦前卵泡和小窦卵泡)的颗粒细胞分泌,AMH的血清浓度反映了卵巢原始卵泡的储备情况,因其不受月经周期、外源性激素及下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的影响,具有更稳定且敏感的优势,常用来评估卵巢功能[7-10] 。研究显示,血清AMH水平与卵巢容积呈正相关,且与卵巢中卵泡数量直接相关,反映了卵巢中剩余卵泡的数量,AMH水平低可能表明有卵巢功能衰竭的风险[11 ] 。研究显示,在健康的女孩中,血清AMH水平的变化是有迹可循的:出生时低,婴儿期开始上升,儿童期基本保持不变,青春期开始前3年又逐渐上升,青春期开始后前2年内又出现暂时下降,下降约25%～30%,在青春期后AMH水平保持相对稳定直到成年早期,之后又会慢慢下降至最低[12-15] 。

因此,血清AMH水平在青春期发育过程中的变化特点可以在一定程度上反映女童青春期发育进程[16-17] 。国内外研究显示,与单纯乳房早发育(PT)组相比,中枢性性早熟(CPP)组的AMH水平较低,快速进展型CPP组女童血清AMH水平比缓慢进展型CPP组低[18-19] ,故AMH检测在性早熟诊断中,尤其判断是否青春期启动有特殊意义。

青春期少数患儿因HPO轴功能紊乱,卵巢呈多囊状态,也会出现闭经,临床上对于青春期多囊卵巢综合征(PCOS)的诊断一直持谨慎态度,且不建议月经初潮后8年内使用超声标准[20] 。有研究显示,AMH可作为评估卵巢中卵泡过多的替代标记物[21] ,在PCOS患者中,因高雄激素血症可能有助于小窦卵泡的增加,从而使得PCOS患者AMH水平明显升高[22] 。青春期检测AMH水平可以帮助PCOS的诊断,但目前尚无统一标准[23] 。此患儿AMH水平极低,加之高Gn状态,提示卵巢功能衰竭。

5.原发性闭经激素治疗方案的探讨:对于性腺功能低下的原发性闭经,青春期无第二性征发育,建议从小剂量雌激素开始补充(推荐使用天然雌激素),逐渐增加剂量,当有突破性出血或内膜≥6mm时加用孕激素后半周期治疗[1] 。该患儿已有自主乳房发育,乳房4～5期,身高168cm,超声提示内膜厚度2.8mm,选择雌二醇片/雌二醇地屈孕酮复合片(2/10)治疗,随访是否有月经来潮;或雌激素2mg/d,待有突破性出血加用孕激素治疗。

6.健康教育与心理支持的重要意义:健康教育可以帮助患者认识疾病的发生、危害,以及治疗及预后。在此基础上给予患者心理支持:一方面,接纳现在的自已,不因患病而自卑、抑郁,如果出现抑郁情绪障碍,给予心理治疗,包括药物和认识行为治疗;另一方面,给予患者关爱,鼓励坚持用药,提高治疗依从性;第三个方面,引导患者正确对待生育问题,让自已自信、健康地生活。同时对患者家属做心理疏导与心理支持。还可以考虑对此类患者及家属开展团体认知行为治疗,正在摸索中。

综上所述,本文报道了1例青春期POF引起的原发性闭经病例的诊疗经过,并对其鉴别诊断和相关文献进行分析,以期为该类患者的临床诊治提供更多参考,同时提醒广大妇科内分泌医生重视青春期月经疾病,重视该类患者的心理支持治疗。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突。

作者贡献 王海青负责数据收集及文章撰写;白云提供研究指导及支持贡献。

参考文献略。

来源：王海青,白云.青春期卵巢早衰1例[J].生殖医学杂志,2025,34(11):1557-1560.