作者：郭　庆,朱慧莉,纪　琳,姜　曙等,四川大学华西医院，四川大学华西第二医院

1　病历摘要

患者,15岁,因月经稀发2年,体质量增加1年,面部浮肿1月,于2025年1月27日就诊于四川大学华西医院内分泌代谢科。患者13岁时月经初潮,半年后逐渐出现周期延长、经量减少,平均周期约60 d,无痛经。近1年无明显诱因出现体质量持续增加约10 kg,呈向心性肥胖,伴面部变圆、颈背部脂肪堆积,面部及颈背部皮肤出现散在痤疮,全身毳毛增多,自觉反应力下降;无紫纹、皮肤菲薄及下肢水肿,否认头晕头痛、视力下降、视物模糊等。1月前患者因面部浮肿在外院就诊,完善相关辅助检查:促肾上腺皮质激素(ACTH)08:00为9.75 pmol/L;皮质醇(PTC)08:00为890.38 nmol/L、16:00为620.45 nmol/L、24:00为646.94 nmol/L,均升高,提示PTC昼夜节律消失;75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT):空腹血糖(FPG)4.41 mmol/L、服糖后1 h 9.23 mmol/L、服糖后2 h6.83 mmol/L均在正常范围;同步胰岛素释放试验:0 h 22.15 m U/L、1 h 133.29 m U/L、2 h 142.55 m U/L, 均升高,提示高胰岛素血症;泌尿系彩超检查疑似左侧输尿管下段结石(直径0.5 cm)伴左肾轻度积水;妇科彩超检查提示右侧卵巢大小约4.2 cm×2.0 cm×1.5 cm,内可见数枚、最大约0.7 cm×0.6 cm卵泡结构;左侧卵巢大小约3.7 cm×2.1 cm×1.5 cm,内可见数枚、最大约0.7 cm×0.5 cm卵泡结构;子宫及双侧附件区未见异常血流信号。当地医院疑诊“PTC增多症”,建议患者至本院就诊。本院门诊以“库欣综合征(CS)?”收入院。自患病以来,患者食欲可、睡眠欠佳,大小便无明显异常。既往身体健康,否认肝炎、结核等传染病史,否认抑郁情绪及糖皮质激素使用史,否认曾有环境变迁、精神创伤、慢性疾病、应用避孕药及有关镇静剂和抗交感神经药物用药史。曾反复服用感冒药(最近一次为4月前)。无不良嗜好及特殊旅居史。初中在读,未婚未育。父母健康,家族中无内分泌疾病及其他遗传病史。

入院查体:T 36.5℃,P 70次/min,R 20次/min,BP 119/90 mm Hg,HR 70次/min;身高161 cm,体质量61 kg,体质量指数(BMI)23.53 kg/m2。神志清楚,言语清晰,步入病房。满月脸,颈背部可见脂肪垫,面部及颈背部皮肤可见细小毳毛及散在痤疮,余查体无特殊。辅助检查:血常规、肝肾功能及凝血功能未见明显异常。75 g OGTT:FPG 5.28 mmol/L,服糖后30 min 10.61 mmol/L升高,服糖后1 h 6.91 mmol/L,服糖后2 h 10.97 mmol/L升高;同步胰岛素释放试验:0 min 60.3 m U/L、30 min 341.0 m U/L、1 h 193.0 m U/L、2 h 526.0 m U/L,均明显升高。肾素-血管紧张素-醛固酮系统立位检测:肾素49.08 m U/L,醛固酮157.89 pmol/L,醛固酮与肾素活性比值约为0.12,无异常。垂体前叶功能评估:生长激素(GH)0.17 nmol/L,胰岛素样生长因子-1(IGF-1)506.0μg/L升高;促甲状腺激素(TSH)2.30 m U/L,游离甲状腺素(FT4)18.30 pmol/L;催乳素(PRL)1.60 nmol/L升高,黄体生成素(LH)4.8 U/L,卵泡刺激素(FSH)5.4 U/L,雌二醇(E2)77.96 pmol/L,孕酮(P)<0.16 nmol/L,睾酮(T)1.086 nmol/L;ACTH 08:00为13.19 pmol/L,PTC 08:00为193.00 nmol/L。进一步检查24 h尿游离皮质醇(UFC)37.9μg;0.75 mg地塞米松抑制试验(DST):次日晨PTC为39.90 nmol/L,可被抑制;均不支持内源性CS,与其院外检查结果矛盾。为明确患者PTC分泌状态,连续监测24 h UFC共5 d,分别为150.4、216.3、312.4、266.9、107.7μg,呈现出具有波峰波谷的变化趋势。进一步完善去氨加压素(DDAVP)兴奋试验:ACTH峰值较基线升高337.27%,PTC峰值较基线升高114.36%,应答呈阳性,提示库欣病(CD)可能。再次进行两次0.75 mgDST,次日晨PTC分别为36.70、195.00 nmol/L。在PTC高分泌期进行标准大剂量DST,基础PTC 08:00为228.00 nmol/L,抑制后为13.80 nmol/L,24 h UFC降至18.9μg,提示可被抑制。垂体增强磁共振成像(MRI)检查:垂体稍膨隆,下份见0.9 cm×0.8 cm结节影,强化弱于周围组织,呈T1WI等信号及相对弱强化,无海绵窦侵袭(Knosp 0级),垂体柄居中,视交叉未见受压上抬。提示垂体下份结节,微腺瘤?初步考虑诊断:ACTH依赖性CS(CD?);多囊卵巢综合征(PCOS)?;高胰岛素血症;左侧输尿管结石伴左肾积水。

患者临床表现及院外检查强烈提示ACTH依赖性CS可能,但入院后首次CS相关筛查试验未见异常、进一步观察24 h UFC存在波动、DDAVP兴奋试验阳性、3次0.75 mg DST中有1次PTC未被抑制、大剂量DST后PTC和UFC可被抑制、垂体MRI发现结节,患者的检查结果不典型,功能试验前后矛盾,为制定下一步诊疗方案于垂体瘤多学科团队(MDT)联合会诊进行讨论。

2　讨　论

李佳琦(内分泌代谢科副主任医师):该患者临床特点为:①青少年女性;②以月经稀发为首发表现,1年后出现向心性肥胖、满月脸、水牛背、多毛、痤疮等疑似CS体貌特征及高雄激素表现;③院外PTC昼夜节律紊乱,而ACTH正常,提示为ACTH依赖性CS可能性大;④垂体MRI检查检出微腺瘤;⑤曾服用感冒药,但最近1次为4月前,对检查结果的影响可能较小,否认曾有环境变迁、精神创伤、慢性疾病、应用避孕药及有关镇静剂和抗交感神经药物用药史。患者早期CS表现高度非典型,易误诊为青春期月经紊乱或单纯性肥胖。入院时PTC水平(08:00为193.00 nmol/L)不高,若仅依赖单次检测极易误诊为PCOS或功能性下丘脑性闭经(FHA)。但患者有疑似CS体貌特征,院外查PTC昼夜节律消失,高胰岛素血症原因不明,在激素动态检测中发现PTC水平呈现波动性,内源性CS不能排除。

朱慧莉(生殖医学科主任医师):PCOS是一种常见生殖内分泌代谢性疾病,其典型临床表现包括月经紊乱、不孕、痤疮、多毛及肥胖,并可能伴发高胰岛素血症和高脂血症。临床或生化的高雄激素表现(如痤疮、多毛、男性型脱发或高雄激素血症)是诊断的核心标准之一。根据2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》,诊断PCOS需满足月经稀发、闭经或不规则子宫出血这一必要条件,并符合高雄激素临床表现或高雄激素血症、或超声下卵巢多囊改变[PCOM,即一侧或双侧卵巢内直径2~9 mm的卵泡数≥12个,和(或)卵巢体积≥10 cm3]中的至少一项,同时必须除外其他可能引起高雄激素(如非经典型先天性肾上腺皮质增生症、CS、卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤、良性囊性畸胎瘤、卵巢转移癌等)和月经稀发(如高催乳素血症、卵巢早衰、中枢性闭经、甲状腺功能减退症等)的疾病。

本例青春期女性患者存在月经稀发、痤疮、多毛及高胰岛素血症,妇科超声检查显示双侧卵巢形态、大小及回声均正常,与PCOS表现存在部分重叠。鉴于青春期卵巢本身就可能表现为多卵泡状态,与PCOM难以区分,国际上并不推荐将卵巢超声形态作为青少年PCOS的诊断依据。此外,其进行性加重的向心性肥胖与满月脸等体征,更符合PTC过量所致的特征性脂肪分布,与PCOS常见的均匀性肥胖有所不同,PCOS证据不足。

余叶蓉(内分泌代谢科主任医师):该患者外院检查存在高皮质醇血症,但入院筛查下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能却表现正常,与DDAVP兴奋试验应答不一致,高度提示其PTC分泌可能存在周期性波动。在PTC分泌高峰期,过量的PTC导致胰岛素抵抗及高胰岛素血症;而在静默期,HPA轴功能出现暂时性、不完全性的恢复,从而表现为小剂量(0.75 mg)DST呈假阴性、24 h UFC水平暂时正常化。

青春期女性的周期性高皮质醇血症识别尤为困难。其早期症状常缺乏特异性,若初始仅表现为月经稀发,极易被误诊为单纯性青春期月经紊乱。因此,临床实践中必须保持高度警惕,对于合并不明原因向心性肥胖、高胰岛素血症等代谢异常的患者,单次ACTH与PTC检测结果正常不能排除周期性高分泌状态的可能。

内源性CS是由各种病因造成的肾上腺皮质分泌过量糖皮质激素所致病症的总称,可依据ACTH水平分为ACTH依赖性与非依赖性两大类。在ACTH依赖性CS中,若ACTH过度分泌来源于分泌ACTH的垂体神经内分泌肿瘤(Pit NET),则定义为CD。当PTC分泌呈现周期性或间歇性特征时,则为周期性库欣综合征(CCS),其垂体来源者即为周期性库欣病(CCD)。明确CCD需依赖动态、重复的激素监测与功能试验。单次激素测定或传统的抑制试验极易在静默期呈现假阴性结果,从而导致诊断延迟或误判。系统性地进行多次24 h UFC测定、低剂量DST以及DDAVP兴奋试验,是捕捉其发作期生化特征的关键。

李建薇(内分泌代谢科主任医师):CCS是一种以PTC分泌周期性波动为特征的罕见疾病,其诊断难点在于PTC的高峰与低谷交替出现,其激素水平及临床表现存在明显周期性和显著异质性,部分患者仅表现为高皮质醇血症,但多数呈现两种及以上典型特征(如满月脸、面色潮红、向心性肥胖、皮肤紫纹等)。年轻患者容易出现生殖系统受累、皮肤异常、多毛和抑郁状态,而年长患者的高血压、血管栓塞事件、肌无力和骨质疏松发生率更高。

流行病学数据显示,CCS占所有CS的7%~21%,其中CD是CCS最常见病因(67%),其次为异位ACTH综合征(17%)和肾上腺源性肿瘤(11%);女性患者的比例高达80%,儿童约占11%。与肾上腺来源相比,性欲减退、月经紊乱和多毛在垂体来源中更多见,这可能与高PTC水平对下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)的抑制及肾上腺雄激素分泌增加有关。确诊CCS需至少捕捉到两个PTC分泌高峰和一个低谷,但周期不规律性(高峰与低谷间隔数天至数年不等)导致常规检测极易漏诊。对疑似患者进行长期临床随访和重复实验室检测至关重要,这有助于明确诊断和确认激素分泌的波动周期。PTC周期性波动的机制尚未完全明确,可能与肿瘤内在特性(如瘤体间歇性出血或USP8基因突变)和下丘脑-垂体轴调节异常(如促肾上腺皮质激素释放激素或神经递质周期性释放)相关,部分研究提示糖皮质激素受体反馈失衡也可能参与调控。

本例患者有满月脸、水牛背,院外PTC昼夜节律消失,ACTH不低,提示ACTH依赖性CS可能;入院后最初24 h UFC水平正常、0.75 mg DST抑制充分、DDAVP兴奋试验提示ACTH能够被兴奋,功能试验结果矛盾;需动态监测24 h UFC并在高峰期完善DST,明确其波动规律,以实现对CCS的术前诊断。

纪琳(放射科副主任医师):在ACTH依赖性CS定性诊断确立后,精准的定位诊断是区分异位ACTH综合征的关键环节。垂体MRI增强扫描作为首选影像学检查,对微腺瘤的定位具有一定价值。然而,其检出能力存在局限,标准1.5 T MRI对微腺瘤的识别率约为50%,即使采用高场强(3T)及薄层(≤2 mm)动态增强技术,仍有近1/3的肿瘤难以显影。因此,MRI检查未见明确肿瘤征象不能排除CD。高分辨率成像虽提高了对微小病变(如垂体意外瘤)的检出率,但也要求影像科医生紧密结合临床与生化特征进行鉴别,避免将无功能意外瘤误判为功能性肿瘤。本例青少年患者垂体增强MRI检查显示鞍内小结节(大小约0.9 cm×0.8 cm),呈T1WI等信号及相对弱强化,无海绵窦侵袭(Knosp 0级),视交叉未见受压,符合微腺瘤表现。此类局限型肿瘤经蝶窦神经内镜手术全切可能性较高,但最终仍需结合功能评估确认其活性。

双侧岩下窦静脉采血(BIPSS)是目前鉴别ACTH依赖性CS患者ACTH来源的“金标准”,尤其适用于临床、生化与影像结果不一致或垂体MRI肿瘤隐匿(直径<6 mm)的情况。通过测定岩下窦与外周血ACTH梯度判断是否垂体来源:基础比值≥2.0或DDAVP兴奋后比值≥3.0支持CD诊断。鉴于ACTH分泌的间歇性(CCD中尤为突出),联合DDAVP兴奋试验能促进ACTH分泌,进一步采用PRL校正有利于减少假阴性结果(兴奋后校正比值>1.3支持CD诊断)。需注意,BIPSS为有创操作,准确性依赖术者经验,且可能引发颅内出血、感染等并发症,在判断CCD中的应用更应审慎权衡获益与风险。对于青少年患者,垂体发育不良、岩下窦血管发育变异等可能增加技术难度及假阴性风险,建议于PTC分泌高峰期在经验丰富的中心实施操作。经垂体瘤MDT综合评估,本例患者属于“临床诊断明确的CD”,进行BIPSS的额外诊断获益不足以超越其有创操作本身带来的风险,可直接手术治疗。

姜曙(神经外科主任医师):根据《库欣病诊治专家共识(2025)》建议,经蝶窦垂体手术(TSS)作为大多数CD的一线治疗方法,其疗效与术者经验及手术技术精细化程度密切相关。手术整体缓解率为65%~90%,术后疾病持续活动状态占3.4%~35.0%。由经验丰富的垂体外科医生操作可显著提升疗效,微腺瘤和大腺瘤的缓解率分别达83%和68%。手术的核心目标在于实现肿瘤全切、PTC水平正常化(即生化缓解),同时最大限度保护正常垂体功能。术中常以“井”字形或“草字头”形切开鞍底硬膜,充分显露术野进行全面探查;对于可能侵犯海绵窦的肿瘤,在切除鞍内部分的肿瘤后,应仔细检查海绵窦内侧壁,如已被肿瘤侵犯,在技术允许的条件下,可将内侧壁进行游离后切除;部分肿瘤可侵犯鞍底、鞍背硬膜及周边骨质,应注意仔细探查并切除受侵犯的硬膜、骨质。神经内镜技术凭借抵近观察与广角视野优势,能精准辨识肿瘤(灰白色、质软)与正常垂体组织(淡黄色、坚韧)的边界,切开鞍底硬膜后优先采用流体明胶控制海绵间窦出血,减少止血操作对正常组织的干扰,尤其适用于微腺瘤切除,有助于降低术后垂体功能减退风险。

对于周期性PTC分泌的CD患者,其术后缓解率显著低于非周期性患者(56%vs.67%),且复发风险更高(30%vs.20%)。术中可辅以神经导航或B超实时确认肿瘤边界,系统性探查鞍内各象限,以提高完全切除率。

青少年CD患者的治疗需重点关注生长发育保护。以本例青少年女性患者为例,其垂体微腺瘤位置明确,且患者处于生长发育关键期,TSS仍是首选治疗方案,核心目标是通过内分泌治愈逆转高皮质醇血症对GH-IGF-1轴、下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴、下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴及代谢的损害,术中需优先识别并保护正常垂体组织。继发性垂体前叶功能减退多为一过性,激素替代治疗需内分泌代谢科长期随访管理。生化缓解后,生长激素水平恢复可能延迟数月至数年,需定期评估其骨龄、身高增长速度及IGF-1水平。

徐缓(病理科主治医师):术后病理检查是确诊Pit NET及评估预后的核心环节。对于TBX19基因编码的T-box垂体转录因子(T-PIT)谱系ACTH细胞肿瘤的诊断,需同时满足两大关键病理学依据T-PIT核阳性及ACTH免疫组化染色细胞浆阳性,二者共同证实肿瘤的细胞谱系来源。在病理鉴别诊断中,必须严格区分肿瘤性病变与ACTH细胞增生:后者缺乏肿瘤性结节,维持正常腺泡结构。PTC分泌的周期性波动可导致波谷期正常ACTH细胞发生脱抑制性增生,此时病理标本可能仅表现为弥漫性ACTH细胞增生而无明确肿瘤结节,形成“假性增生”现象。这本质上是继发于隐匿性微小ACTH肿瘤的病理改变,诊断时需结合临床周期性特征及生化波动曲线综合分析。

Ki-67增殖指数是预测肿瘤生物学行为的重要参数,指数超过3%与肿瘤侵袭性行为及术后复发风险呈正相关,故必须明确标注于病理报告中。肿瘤亚型分类直接影响临床预后:Crooke细胞肿瘤因特征性的瘤细胞胞浆内环状角蛋白沉积,复发率显著增高;稀疏颗粒型常表现为大腺瘤且侵袭性强,其ACTH免疫组化呈局灶分布或弱阳性,临床治疗反应较差;相较而言,致密颗粒型ACTH强阳性表达者预后较好。此外,约40%的垂体ACTH神经内分泌肿瘤属于静默型,其病理形态(ACTH阳性、T-PIT阳性)虽与功能性肿瘤相似,但无PTC增多相关的临床表现,确诊需严格依赖术前激素检测结果。

术前需结合激素动态检测(尤其是CCD的PTC波动特征)及影像学侵袭征象(如海绵窦侵犯)、术后需关联生化缓解状态(如PTC、ACTH水平)评估手术疗效。当病理提示Ki-67>3%或Crooke细胞亚型时,患者需接受更严密的长期随访以监测复发;若病理仅见ACTH细胞增生而无肿瘤证据,必须重点排除异位ACTH综合征或CCD波谷期造成的假性增生,此时需

通过监测术后激素的变化趋势验证诊断。

3　后　记

2025年2月24日,患者在全麻下行神经内镜手术切除垂体瘤顺利,围手术期无并发症。术后1周复查ACTH降至1.36 ng/L,血PTC降至14.40 nmol/L;术后病理示:镜下见圆形/卵圆形细胞呈巢团状排列,免疫组化结果:ACTH(+)、FSH(-)、TSH(-)、PRL(-)、GH(-)、LH(-)、Syn(+)、CK8&18(+)、Ki-67 (MIB-1)(+约10%)、PIT-1(-)、SF-1(-)、T-PIT(+);特殊染色结果:网状纤维(有减少)。支持诊断垂体ACTH神经内分泌肿瘤。术后予以醋酸泼尼松替代治疗,患者症状改善,术后第12天出院。出院诊断:垂体ACTH神经内分泌肿瘤(TSS术后)、CCD、高胰岛素血症、双肾尿盐结晶。术后1月患者诉月经来潮,术后3月门诊复查Hb为110 g/L,PTC 08:00为10.80 nmol/L,两次24 h UFC分别为28.6、45.6μg,均处于正常范围。患者术后达到即刻缓解标准,考虑为CCD术后缓解。因本例术后激素水平快速下降,结合病理免疫组化ACTH(+)、T-PIT(+)、Ki-67约10%,提示为功能性垂体ACTH神经内分泌肿瘤,属高复发风险亚型。建议患者术后1年内每3~6个月复查0.75 mg DST、垂体增强MRI评估是否存在肿瘤残留或复发;同时终身监测糖脂代谢、骨密度及垂体的功能,并通过MDT协作,优化远期预后。

4　总　结

本例为1例特殊的青春期女性CCD,初始表现为月经稀发,随后逐渐出现向心性肥胖、多毛、痤疮及高胰岛素血症等临床特征,其早期表现高度非典型,易误诊为青春期月经紊乱或PCOS。因此,需严格按照PCOS诊断流程进行排除性诊断,并认识到仅依赖单次生化检查极易漏诊此类疾病,动态激素监测是突破诊断瓶颈的关键手段。本例在临床表现、激素检测、功能试验及影像学均具备较强提示意义的前提下,经垂体瘤MDT评估风险与获益后最终未行BIPSS,符合实际个体化的临床管理策略。通过强化妇科与内分泌代谢科、放射科、神经外科、病理科的紧密协作,优化MDT诊治路径,将有望改善此类罕见病的识别率、诊疗效率与患者远期预后。

参考文献略。

来源：郭庆,朱慧莉,纪琳,等.青春期女性以月经稀发为首发表现的周期性库欣病病案讨论[J].实用妇产科杂志,2026,42(01):28-31.