作者：王小伟，宋玉琴，陆建荣，王国庆等，陕西省肿瘤医院妇瘤科；庆阳市人民医院妇科

卵巢癌是常见的且最为致命的妇科癌症之一，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。据ＷＨＯ最新数据统计，２０２２年全球卵巢癌新发病例３２.５万例，死亡病例２０.７万例，而中国卵巢癌新发和死亡病例分别为６.１万例和３.３万例［１］。上皮性卵巢癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ＥＯＣ）约占卵巢恶性肿瘤的８０％～９０％，其中浆液性卵巢癌（ｓｅｒｏｕｓｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ＳＯＣ）占ＥＯＣ的７５％～８０％。根据形态学和分子遗传学的研究，Ｓｈｉｈ等［２］最早于２００４年提出二元模型论，将ＥＯＣ分为两型：Ｉ型和ＩＩ型，基于此模型，ＳＯＣ又被分为高级别浆液性卵巢癌（ｈｉｇｈ⁃ｇｒａｄｅｓｅｒｏｕｓｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ＨＧＳＯＣ）和低级别浆液性卵巢癌（ｌｏｗ⁃ｇｒａｄｅｓｅｒｏｕｓｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ＬＧＳＯＣ）两种类型。ＬＧＳＯＣ是ＥＯＣ中较为少见的一种病理类型，约占卵巢癌的１.０２％～３.６４％，占ＳＯＣ的４％～１０％［３］。随着对ＬＧＳＯＣ的不断研究，有研究发现ＬＧＳＯＣ与ＨＧＳＯＣ相比，具有不同的生物学行为、临床特征及分子信号通路［４⁃５］。在临床特征方面，ＨＧＳＯＣ中位发病年龄５６～６３岁，病情发展迅速，侵袭性强，对紫杉醇和铂类为基础的化疗敏感，但治疗后易复发，５年生存率较低，约４０％。ＬＧＳＯＣ中位发病年龄４３～５５岁，病情进展缓慢，表现为惰性生物学行为，对标准化疗敏感性较低，但５年生存率较高约７５％［６⁃８］。在分子生物学特征方面，ＨＧＳＯＣ具有较高ＴＰ５３突变率，ＢＲＣＡ基因突变及其他基因突变导致的同源重组修复缺陷，同时常有包括ＣＣＮＥ１、ＮＯＴＣＨ３、ＡＫＴ２、ＲＳＦ１、ＰＩＫ３ＣＡ等在内的ＤＮＡ拷贝数量异常。ＬＧＳＯＣ中罕见ＴＰ５３突变，常表现为ＴＰ５３野生型，而ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＥＲＢＢ２突变较常见，进而诱导其下游ＭＡＰＫ信号通路的激活参与肿瘤的发生发展，ＬＧＳＯＣ也存在ＰＩ３Ｋ⁃ＡＫＴ⁃ｍＴＯＲ通路相关的ＩＫ３ＣＡ、ＦＦＡＲ１、ＵＳＰ９Ｘ和ＥＩＦ１Ａ的驱动突变［９⁃１２］。此外，ＬＧＳＯＣ组织中有较高的雌孕激素受体表达，为激素治疗提供了指导价值［１３⁃１４］。本文报道１例因“卵巢囊肿”行“囊肿剥除术”时意外发现的年仅２８岁的ＬＧＳＯＣ患者，在经过初始肿瘤细胞减灭术⁃疾病复发⁃二次肿瘤细胞减灭术⁃疾病复发⁃激素维持治疗的模式后总生存期长达１０余年之久，现报道如下。

１　病例报告

患者，女，２８岁，以“卵巢癌术后３月，３程化疗后１月，腹胀１周”之主诉于２０１１年９月１９日首次就诊于陕西省肿瘤医院。２０１１年６月患者因“卵巢囊肿（双侧）；原发性不孕”在当地医院行“腹腔镜下双侧卵巢囊肿剥除＋双侧输卵管通液术”，术后病理结果回报示：双侧卵巢交界性肿瘤并局部癌变（浆液性腺癌），术后行多西他赛＋奥沙利铂化疗３程，为进一步诊治，患者转至陕西省肿瘤医院就诊。入院后查体：生命体征平稳，心肺腹查体未见明显异常。妇科检查：外阴已婚式，阴毛呈女性分布；阴道通畅，黏膜光滑，分泌物不多；宫颈光滑常大；宫体前位，稍大，质中，活动稍差，无压痛；左右附件区分别可触及约６ｃｍ、５ｃｍ大小包块，质软，固定，压痛阴性；三合诊双侧骶主韧带无增厚。患者既往因“阑尾炎”切除阑尾，余无特殊。入院后完善相关检查，会诊外院病理切片结果示：“双侧”卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤，局灶浆液性腺癌Ｉ级形成。腹部及盆腔ＣＴ提示：双侧附件区包块，右侧约４.４ｃｍ×６.２ｃｍ，左侧约５.０ｃｍ×５.０ｃｍ大小，内可见分割，余无异常。肿瘤标志物：ＣＡ⁃１２５４６.７Ｕ／ｍＬ，ＨＥ４：１０２.９ｐｍｏｌ／Ｌ。结合患者病史及辅助检查考虑ＬＧＳＯＣ不全术后未控，与患者及家属充分沟通病情后于２０１１年９月２３日行全子宫＋双附件切除＋大网膜切除术，术中探查见腹腔内约４００ｍＬ草绿色清亮腹水，大网膜表面散在粟粒至米粒大小结节，肠管间扭曲，呈广泛膜状粘连，未见梗阻表现，阑尾缺如，双侧卵巢均囊实性多房性增大，与周围组织广泛粘连，双侧输卵管外观毛糙，呈慢性炎症改变，腹主动脉旁及盆腔各组淋巴结均未触及肿大，手术后评估达Ｒ０。术后病理结果回报提示：“双侧”卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤，局灶浆液性腺癌Ｉ级形成，大网膜见癌种植，“右侧”输卵管见癌浸润，“左侧”输卵管组织，子宫内膜单纯性增生，慢性宫颈炎。术后诊断：卵巢低级别浆液性腺癌ＩＩＩＢ期。术后给予紫杉醇＋卡铂全身静脉化疗６程（末次化疗时间：２０１２.０３.０２）后评估疾病达ＣＲ，按时于门诊随访。

２０１８年８月，患者常规复查时发现ＣＡ１２５５８.８Ｕ／ｍＬ，ＨＥ４１８９.８ｐｍｏｌ／Ｌ，ＰＥＴ⁃ＣＴ：子宫及双附件术后缺如，脾脏混杂密度病变，葡萄糖代谢不均匀增高，提示恶性病变，转移性肿瘤可能，肝左叶内侧段血管瘤，副脾。遂以“卵巢低级别浆液性腺癌ＩＩＩＢ期术后化疗后；恶性肿瘤复发”收住院，入院后行影像学评估提示肿瘤病灶孤立于脾脏，考虑患者系铂敏感复发、无腹水、肿瘤孤立可切除，于２０１８⁃０８⁃３１在全麻下行脾脏＋肿瘤切除＋副脾切除术，术后病理提示：脾脏见腺癌浸润，结合免疫组化结果考虑低级别浆液性癌，以卵巢来源可能性大，肿瘤大小６.５ｃｍ×６ｃｍ×６ｃｍ，癌组织侵犯但未浸透被膜，脾脏断端未见癌，另见副脾一枚。免疫组化显示肿瘤细胞ｐ１６（局灶＋），ＰＲ（⁃），ＥＲ（＋４０％），ｋｉ６７（１５％），ＷＴ⁃１（⁃），ｐ５３（⁃），术后行基因检测提示ＢＲＣＡ（⁃）。给予紫杉醇脂质体＋卡铂全身静脉化疗６程达完全缓解（末次化疗时间：２０１９.０１），后门诊按时随访。

２０１９年５月患者以“ＣＡ１２５升高”再次入院（ＣＡ１２５４６.６７Ｕ／ｍＬ），入院后妇科检查见阴道残端增厚，可触及直径约１ｃｍ大小结节。盆腔ＭＲＩ提示：系卵巢癌术后，阴道残端较前明显增厚。阴道残端穿刺活检病理提示：“阴道残端”符合浆液性腺癌。考虑患者此次系铂耐药复发，完善相关检查后行多柔比星脂质体＋贝伐珠单抗全身静脉化疗４程（末次化疗时间２０１９.０７），经评估疾病达ＣＲ后与患者及家属充分沟通，给予来曲唑口服维持治疗（２.５ｍｇ／次，ＱＤ），现患者仍门诊如期随访，处于无瘤生存状态，从初始治疗至今总生存期约１０年余。

诊治过程见图１。

２　讨论

由于ＬＧＳＯＣ临床少见，目前缺乏大规模前瞻性系统性的临床研究。一项来自国内的回顾性临床研究对３８１例ＳＯＣ进行分析发现ＬＧＳＯＣ约占９.２％，ＬＧＳＯＣ较ＨＧＳＯＣ相比发病年龄提前１０岁（４６岁ｖｓ.５６岁，Ｐ＜０.０５）［１５］，与Ｍａｔｓｕｏ等［１６］报道美国ＬＧＳＯＣ中位发病年龄４３～４７岁相当。Ｆａｒｒｅｌｌ等［１７］报道澳大利亚和新西兰ＬＧＳＯＣ年发病人数约占总ＥＯＣ的５.６％和９.０％。在一项基于３５０名Ⅱ～Ⅳ期ＬＧＳＯＣ患者的回顾性研究中，患者接受初始手术继以铂为基础的化疗后，中位ＰＦＳ及ＯＳ分别为２８.１月和１０１.７月，多因素分析显示与年龄小于３５岁者相比，年龄大于３５岁者死亡率下降４７％（ＨＲ：０.５３，９５％ＣＩ：０.３７⁃０.７５）［１８］。此外肥胖（ＨＲ：２.５３，９５％ＣＩ：１.１９⁃５.３８）、吸烟（ＨＲ：１.７３，９５％ＣＩ：１.０３⁃２.９２）、不满意的肿瘤细胞减灭术（ＨＲ：２.７９，９５％ＣＩ：１.６７⁃６.７０）、ＦＩＧＯＩＶ期（ＨＲ：３.１５，９５％ＣＩ：１.２９⁃７.６６）也是ＬＧＳＯＣ的不良预后因素［１９⁃２０］。

２.１　ＬＧＳＯＣ起源假说

传统理论经典的卵巢表面上皮化生学说认为所有的ＥＯＣ均来源于卵巢本身，基于大量流病学研究发现分娩和口服避孕药可明显降低卵巢癌风险，有研究提出排卵引起卵巢表面上皮持续性损伤和修复，导致ＤＮＡ损伤及卵巢表面上皮或其内陷形成的皮质包涵体囊肿发生恶性转化的假说［２１］。但有研究表明卵巢表面上皮与ＥＯＣ在细胞形态学和免疫组化上无同源性，因此该理论被质疑［２２］。随后Ｌａｕｃｈｌａｎ［２３］首次提出第二苗勒管起源理论，认为卵巢肿瘤来源于输卵管旁、卵巢旁的第二苗勒氏系统，即苗勒上皮残迹及其囊肿发生恶性病变。但该理论很难解释各种上皮性卵巢癌的起源。近年来，随着对具有ＢＲＣＡ基因突变的卵巢癌高危人群进行预防性输卵管卵巢切除，发现卵巢内无病变，而在输卵管中存在非浸润性或浸润性肿瘤，进而Ｐｉｅｋ等［２４］提出输卵管来源学说。目前认为ＬＧＳＯＣ的发生是一个连续的过程，即从卵巢上皮性包涵体到良性囊腺瘤，再到浆液性交界性肿瘤，最终发展为ＬＧＳＯＣ［２５］。Ｋｕｒｍａｎ等［２６］基于９１％的ＬＧＳＯＣ患者输卵管上皮存在乳头状增生性病变，提出了输卵管乳头状增生来源学说，并成功构建相关模型。Ｌａｕｒｙ等［２７］在另一项研究中表明浆液性交界性肿瘤患者输卵管上皮较正常人输卵管上皮ＰＡＸ⁃２阴性的分泌细胞呈现过度生长，为ＬＧＳＯＣ输卵管来源提供了进一步的佐证。

２.２　ＬＧＳＯＣ分子生物学特征

ＬＧＳＯＣ中通常存在ＭＡＰＫ通路相关基因的突变，如ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＥＲＢＢ２，也会有活化ＰＩ３Ｋ⁃ＡＫＴ⁃ｍＴＯＲ通路相关基因的驱动突变［１２］。ＶａｎＮｉｅｖｗｅｎｈｕｙｓｅｎ等［２８］在对３８例ＬＧＳＯＣ肿瘤样本进行全基因组拷贝数和突变热点检测的研究中发现，２４％的患者中存在ＫＲＡＳ突变，７.８％的患者存在ＢＲＡＦ突变，８.３％的患者存在ＮＲＡＳ突变。Ｇｒｉｓｈａｍ等［２９］报道了１例经传统测序技术未能检出而经二代分子测序发现病灶中存在ＭＡＰＫ通路缺失和融合突变的病例，提示对于该类型患者尽量行二代测序进行相关基因的检查。Ｌｅｓｋｅｌａ等［３０］在一项针对５０２例早期卵巢癌患者组织学类型及免疫组化特征的研究中发现，９５％ＬＧＳＯＣ患者ＷＴ１阳性，９０％ｐ５３野生型，５７％ＥＲ阳性，７８％ＰＲ阳性。建议对该类型患者实施基于分子生物学特征为指导的靶向治疗，更好地制定个体化治疗方案以期提高患者生存率。

２.３　ＬＧＳＯＣ的治疗

２.３.１　ＬＧＳＯＣ的手术治疗　　同ＨＧＳＯＣ一样，手术仍然是ＬＧＳＯＣ的主要治疗手段，且术后残留病灶的大小与预后显著相关。Ｎｉｃｋｌｅｓ等［３１］报道了１８９例ＬＧＳＯＣ患者研究数据显示，手术达Ｒ０的患者ＰＦＳ和ＯＳ分别为３３.２月和９６.９月，而术后残留病灶在０.１～１ｃｍ和＞１ｃｍ的亚组，ＰＦＳ和ＯＳ分别为１４.７月、４４.５月和１４.１月、４２.０月，且差异具有统计学意义。在相同数据的另一项研究中，Ｆａｄｅｒ等［３２］对ＣＡ１２５水平和患者预后进行评估发现，ＣＡ１２５在化疗１～３个周期后恢复正常的患者与４个周期后恢复正常或从未恢复正常者相比，疾病进展的可能性降低６０％～６４％（Ｐ≤０.０２４），且在第二程化疗前ＣＡ１２５就转阴的患者与疾病死亡风险呈显著负相关。这提示对于ＬＧＳＯＣ患者，ＣＡ１２５可作为判断预后的潜在指标。Ｂｏｇａｎｉ等［２０］在一项回顾性研究中报道了７２例ＬＧＳＯＣ患者临床资料发现，与接受ＣＲＳ患者相比行ＩＤＳ者预后更差（ＨＲ＝２.９５；９５％ＣＩ＝１.１２⁃７.７４），鉴于ＬＧＳＯＣ对初始化疗易耐药的特性，研究者对ＩＤＳ在ＬＧＳＯＣ患者中的应用提出质疑，但该研究系回顾性研究，样本量较少且研究中缺少关于病灶累及部位及数量的记载，可能ＩＤＳ组患者肿瘤负荷更大，临床分期更晚。所以，仍需要更多高质量的循证医学数据来证实ＩＤＳ在ＬＧＳＯＣ中的作用。虽然ＬＧＳＯＣ远期预后较好，但约８０％患者会发生疾病复发［３３］，Ｃｒａｎｅ等［３４］报道了４１例接受二次肿瘤细胞减灭术的复发性ＬＧＳＯＣ患者，术后无肉眼病灶残留者中位ＰＦＳ为６０.３月，而有肉眼残留病灶者仅１０.７月。所以对于复发性ＬＧＳＯＣ，满意的二次肿瘤细胞减灭术仍能使患者从中获益。Ｍｉｎｉｇ等［３５］研究发现对于Ｉ期ＬＧＳＯＣ，无论淋巴结阳性与否，患者ＰＦＳ及ＯＳ并无显著差异，所以对于早期患者可不

行盆腔淋巴结清扫。关于晚期患者系统切除淋巴结是否获益仍有不同观点，Ｇｏｃｋｌｅｙ等［３６］报道晚期患者行淋巴结清扫可显著提高患者中位ＯＳ，而Ａｓｌａｎ等［３７］报道系统的淋巴结切除并不能改善患者的远期预后。

２.３.２　ＬＧＳＯＣ的化学治疗　　虽然ＬＧＳＯＣ对化疗敏感性较低，但术后仍建议行全身静脉化疗。对于ＩＡ和ＩＢ期患者，术后可选择观察，ＩＣ期患者在充分知情的前提下可选择观察、化疗或内分泌治疗，而Ⅱ～Ⅳ期患者术后应辅以紫衫／卡铂化疗。复发患者对化疗的反应率更低，除激素治疗外化疗仍是重要治疗手段。对铂敏感复发患者仍推荐以铂为基础化疗方案，如紫杉醇／卡铂、多柔比星脂质体／卡铂。铂耐药患者首选非铂类化疗如：多西他赛单药、多柔比星脂质体±贝伐珠单抗、紫杉醇周疗±贝伐珠单抗等［３８］。

２.３.３　ＬＧＳＯＣ的内分泌及靶向治疗　　内分泌治疗在ＬＧＳＯＣ的治疗中具有重要的意义，２０２１ＮＣＣＮ指南将芳香化酶抑制剂纳入初始治疗首选方案中，与ＴＣ±贝伐珠单抗并列。常用的芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、醋酸亮丙瑞林、他莫昔芬等。Ｇｅｒｓｈｅｎｓｏｎ等［１３］在一项针对Ⅱ～Ⅳ期ＬＧＳＯＣ患者的回顾性研究中发现，在经过手术和化疗后，接受激素维持治疗组较未接受激素维持治疗组ＰＦＳ获益更大（６４.９月ｖｓ.２６.４月，Ｐ＜０.００１），而ＯＳ在两组中相似（１１５.７月ｖｓ.１０２.７月，Ｐ＝０.４２）。一项针对复发性ＬＧＳＯＣ的随机前瞻性Ⅱ期临床试验表明，对于ＥＲ／ＰＲ阳性的复发患者使用阿那曲唑治疗６个月后客观缓解率为１４％，临床受益率为６１％［３９］。目前仍有很多针对激素治疗的临床研究。由于ＬＧＳＯＣ患者对化疗应答率较低，激素治疗可能为ＬＧＳＯＣ患者提供临床益处。目前部分证据支持ＭＥＫｉ、ＢＲＡＦ抑制剂治疗ＬＧＳＯＣ的有效性［４］，ＧＯＧ⁃０２３９使用司美替尼治疗复发性ＬＧＳＯＣ，ＯＲＲ为１５％，ＳＤ为６５％，ＧＯＧ⁃０２８１是一项评估曲美替尼在复发性ＬＧＳＯＣ疗效的ＩＩＩ期临床试验，在这项研究中，接受曲美替尼治疗的患者的中位ＰＦＳ为１３.０月，而对照组仅７.２月［３３，４０］。

本文报道的病例在最初明确诊断时患者仅２８岁，较文献报道中位发病年龄偏低，但患者总生存期长达１０余年，可能得益于患者两次满意的肿瘤细胞减灭术及激素维持治疗，这也为满意的肿瘤细胞减灭术及激素治疗使ＬＧＳＯＣ生存获益提供了有力证据。但本病例在诊治过程中仍存在不足，例如激素维持治疗如果能更早应用，患者远期获益可能会更大，当然这也是由于在当时的治疗背景下激素治疗循证医学证据不足所致。此外，对该患者行二代测序进行相关基因的检测，实施基于分子生物学特征为指导的精准靶向治疗可能为患者带来更多获益。由于ＬＧＳＯＣ临床少见，目前关于ＥＯＣ的基础及临床研究绝大多数试验均源于ＨＧＳＯＣ的研究。整体来看，手术仍是ＬＧＳＯＣ的主要治疗手段，且Ｒ０切除对远期预后至关重要，虽然ＬＧＳＯＣ对化疗敏感性较差，但手术后辅以铂类为主的化疗仍是一线治疗方案，随着对ＬＧＳＯＣ认识的不断提高，内分泌激素治疗在ＬＧＳＯＣ中逐渐起到了重要作用，ＭＡＰＫ及ＰＩ３Ｋ⁃ＡＫＴ⁃ｍＴＯＲ通路相关的分子靶向治疗也为ＬＧＳＯＣ的治疗寄予了新的希望，进一步研究ＬＧＳＯＣ基因组学确定致癌过程中涉及的基因突变靶点，以期为ＬＧＳＯＣ患者治疗提供有力佐证是迫切需要的。

利益冲突　作者均声明无利益冲突。

参考文献略。

来源：王小伟,宋玉琴,陆建荣,等.低级别浆液性卵巢癌1例并文献复习[J].中国计划生育和妇产科,2026,18(02):109-112.