作者：王玉佩，翟玺国，张钏，梁莉等，甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院，甘肃省出生缺陷与罕见病临床医学研究中心，西北师范大学生命科学学院

复合型皮质发育不良伴其他脑畸形1型（OMIM：614039；complex cortical dysplasia with other brainmalformations type 1，CDCBM1）是一种由TUBB3基因的致病性变异引起的神经元迁移异常和轴突导向紊乱性疾病，属常染色体显性遗传病[1]。TUBB3基因编码β-Ⅲ微管蛋白（β-Ⅲtubulin），该蛋白与α-微管蛋白（α-tubulin）聚合形成微管的基本结构[2]，作为细胞骨架的核心组分，微管广泛参与维持细胞形态、胞内物质运输及信号转导等关键过程[1,3]。CDCBM1患者通常在出生时即表现出高度可变的临床表型，主要临床特征包括轻度至重度的智力障碍、斜视、轴向张力减退和癫痫。脑成像显示多种皮质发育畸形，包括多小脑回、脑回解体，基底神经节融合以及薄胼胝体、脑干发育不全及小脑蚓部发育不良[4]。目前，CDCBM1患病率尚不明确。TUBB3基因变异还可导致先天性眼外肌纤维化3A型（congenital fibrosis of extraocular muscles type 3A，CFEOM3A）疾病，与变异位点的特异性相关，机制尚不明确。本文报告1例CDCBM1患儿，探讨其致病原因，旨在为该病患儿的临床诊治与遗传咨询提供依据。

1病例报告

患儿男，2024年1月3日出生，因出生后脑积水，于2024年1月4日收住甘肃省妇幼保健院（我院）。患儿系第2胎第1产，胎龄36周，早产，因胎膜早破行自然分娩。患儿出生身长46 cm，出生体质量3 170 g，生后Apgar评分1 min 9分，5 min 10分，10 min 10分。患儿查体未见异常。父母体健，否认近亲结婚，否认家族遗传性病史。2024年1月4日患儿头颅超声示：双侧侧脑室陈旧性出血伴脑室增宽，遂行腰椎穿刺术引流脑脊液3次。生后1周复查超声示：双侧侧脑室增宽较前未见明显改善。头颅磁共振成像（magnetic resonanceimaging，MRI）示：头颅中线略向左偏移，双侧大脑灰白质界限不清，侧脑室周围白质T2加权成像（T2weighted imaging，T2WI）信号增高，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列未见异常高信号，双侧侧脑室增宽，左侧宽约1.9 cm，右侧宽约1.6 cm，三脑室宽约1.3 cm，提示患儿脑积水；双侧额叶皮层似增厚，矢状位示胼胝体体部略短，脑干发育不对称，小脑蚓部脑沟深，基底神经节发育异常，双侧眼球大小形态如常，球后脂肪囊内未见异常信号影（见图1）。心脏彩色超声未发现异常。

获得患儿父母知情同意后，2024年1月5日提取患儿及其父母外周血基因组DNA，进行家系全外显子组测序（trio-whole exome sequencing，trio-WES）检测，对疑似致病变异的区域序列进行Sanger测序，验证变异位点的可靠性。trio-WES结果显示患儿TUBB3基因（NM_006086.4）存在一个杂合变异：c.862G>A(p.Glu288Lys)，患儿父母（Ⅰ-1和Ⅰ-2）均未携带该变异（见图2A、2B）。在外显子测序计划（Exome Sequencing Project，ESP）数据库、国际千人基因组计划数据库、ExAC（the Exome AggregationConsortium）数据库的正常对照人群中未发现此变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollege of Medical Genetics and Genomics，ACMG）相关指南判定，该变异评级为可能致病（PS2+PM2+PP2）。应用分子进化遗传分析软件MEGA 7对人类及多种脊椎动物的TUBB3蛋白序列进行比对，结果显示第288位谷氨酸在不同物种间高度保守，提示该位点具有重要功能，其变异可能影响蛋白功能（见图2C）。蛋白结构预测进一步表明，该变异改变了蛋白内部氨基酸残基和氢键作用网络（见图3）。本研究已经我院伦理委员会批准（2023GSFY论审[77]号）且患儿父母签署了知情同意书。2024年4月7日患儿3个月龄时于我院复查，体格发育评价：头围过小，体型粗壮；0~1岁神经运动检查52项（Infant Neurological Motor Assessment 52items，INMA-52）检查示：落后拉坐过程头后仰；俯卧位肘支撑抬头欠佳；肌张力异常，四肢肌张力有增高；反射、姿势未见明显异常；追物、追声正常。

复查头颅MRI示：双侧侧脑室异常并扩张、三脑室扩张，考虑脑积水，较前略加重。双侧额叶皮层增厚、胼胝体体部略短，右侧侧脑室额角形态异常，双侧侧裂池不对称。2024年7月9日患儿6个月龄时于我院复查，盖塞尔发展量表（Gesell DevelopmentalSchedules）提示：患儿适应性、大运动、精细动作、语言、个人-社会都表现中度发育迟缓，综合评分52.8分，相当于3.2个月龄。复查头颅MRI示：与3个月龄相比未见明显好转。

2025年11月25日电话回访家属，患儿现1岁10个月，发育较前有所进步：大运动方面，可自主翻身，能由俯卧位坐起并尝试站立；精细动作方面，双手可主动抓握玩具；语言方面，已能呼唤“爸爸”“妈妈”，并发出咿呀声；随访期间未出现癫痫样发作、嗜睡等异常症状。家属报告患儿生活状态稳定，日常喂养正常，无新发疾病或神经系统症状。

2讨论

2.1 TUBB3基因结构及其可能致病机制TUBB3基因由4个外显子组成，编码450个氨基酸，其中第4外显子编码357个氨基酸[5]。该蛋白包含3个关键功能域，即氨基端的鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）结合区域、中间结构域和羧基端结构域，氨基端与中间结构域的相互作用涉及异二聚体的稳定性及微管原丝的相互作用[6]；羧基端结构域的残基可介导微管相关蛋白与分子马达的相互作用。TUBB3蛋白在神经元中特异性高表达[1]，参与微管蛋白动力学调控、轴突引导及形态维持[5]。此外，TUBB3基因与Netrin信号通路密切相关，其能直接结合Netrin受体DCC（deleted in colorectal cancer），介导Netrin-1诱导的轴突生长、分支及导向，敲低TUBB3会抑制Netrin-1诱导的轴突生长[7-8]。研究显示，TUBB3突变可显著降低其与Netrin受体DCC的结合能力，扰乱微管动力学并抑制Netrin-1诱导的神经突生长[9]。值得注意的是，TUBB3还与Netrin-1排斥受体UNC5（uncoordinated-5）解偶联，参与Netrin-1介导的轴突排斥[10]。TUBB3基因变异可导致多种与异常神经元迁移、分化和轴突导向相关的脑畸形和神经系统疾病[4-5]，主要包括CDCBM1和CFEOM3A。由于TUBB3以异二聚体的形式执行生物学功能，因此显性负效应可能是该基因变异的致病机制。本例患儿的突变位点为c.862G>A(p.Glu288Lys)，位于中间结构域。

2.2临床特征CDCBM1是一种神经元异常迁移和轴突引导紊乱的疾病，临床表现为不同程度的智力障碍、斜视、轴侧肌张力低下、痉挛和癫痫。脑影像显示各种皮质发育畸形，包括多小脑回、脑回解体、基底神经节融合以及薄胼胝体、脑干发育不全及小脑蚓部发育不良[4]。目前已报道40个TUBB3基因的致病变异/可能致病变异，均为错义变异，分布在不同的蛋白功能域，其中22例变异与皮质发育畸形表型相关，14例变异与CFEOM3A表型相关，其余4个变异与精神分裂症[11]、发作性共济失调[12]、强迫症[13]相关，基因型与表型的对应关系尚不明确。本例患儿表型符合CDCBM1，且临床表型较既往文献报道更为复杂，表现为不同程度的发育迟缓，即中度运动发育迟缓、认知障碍、轻度语言发育迟缓，以及小脑蚓部异常、胼胝体异常、基底神经节发育异常、侧脑室扩张、大脑皮层增厚、脑白质异常等，然而本例患儿并未观察到癫痫、斜视等症状。此外，本例患儿所表现出的脑积水与Froukh[14]报道的皮质发育畸形患儿中表现的轻度脑积水一致，提示脑积水可能是CDCBM1的潜在特征之一。

2.3诊断与分子遗传学分析对于本例患儿的诊断，临床影像学提供了重要线索，但最终明确病因依赖于分子遗传学分析。TUBB3基因变异最早由Tischfield等[5]报道，其鉴定8种TUBB3错义变异导致CFEOM3A的发生，并证实变异后的蛋白无法形成α/β微管蛋白二聚体，且降低了微管的动态稳定性。随后，Poirier等[4]在9例皮质发育畸形患者中发现了6种TUBB3基因错义变异，并揭示E205K、A302V和M388V变异导致α/β微管蛋白异二聚体无法形成，而M323V降低了二聚体的聚集效率，T178M影响了微管蛋白与GTP的结合。对于同一位点的不同氨基酸改变，A302V导致微管的聚集效率和稳定性下降，引起轻度皮质发育畸形；而A302T则增加了微管的稳定性，导致了严重的CFEOM3A。Whitman等[15]报道了TUBB3 c.211G>A(p.G71R)和c.292G>A(p.G98S)错义变异，分别导致皮质发育畸形与CFEOM3A。因此，不同变异位点导致的临床表型存在一定的异质性，提示TUBB3基因变异可能存在复杂的基因型-表型相关性。本例患儿所携带c.862G>A(p.Glu288Lys)变异国内未见报道，蛋白结构预测提示变异改变了蛋白内部氨基酸残基和氢键作用网络，且该变异位点位于蛋白羧基端结构域内，与文献报道的E205K、A302V等变异在同一功能域，推测c.862G>A变异可能影响微管异二聚体稳定性及微管动力学，进而干扰Netrin/DCC信号通路，引发神经元迁移和轴突导向缺陷[7-8]。

2.4治疗与预后目前CDCBM1尚无特效治疗，仅能对症处理，如针对患儿存在的全面性发育迟缓和运动障碍，应立即启动并长期坚持包括物理治疗（改善大运动与肌张力）、作业治疗（促进精细动作）、言语语言治疗在内的个体化康复训练，最大程度地促进其神经发育潜能。尽管本例患儿目前无癫痫发作，但应告知家属相关风险，并保持定期神经内科随访。同时，建议进行定期眼科评估，排除或监测斜视等眼部问题。

综上，本文通过trio-WES明确了1例胼胝体异常伴其他脑畸形患儿的遗传学病因，探讨了其可能的致病机制。未来需要进一步通过临床研究和功能实验研究TUBB3基因变异的分子机制，探索潜在的治疗靶点，并为患者家系提供更精准的诊断和遗传咨询。

参考文献略。

来源：国际生殖健康/计划生育杂志2026年3月第45卷第2期