作者：王琼丽 杨麒 指导：段佛龙，云南省保山市人民医院检验科

前言

凝血因子 Ⅺ（Coagulation factor XI，FXI）又称血浆凝血活酶前质（PTA），是一种由肝脏和巨核细胞所产生的丝氨酸蛋白酶原。传统凝血理论认为，FⅪ 是内源性凝血途径的重要因子，可被凝血因子 Ⅻa 或凝血酶激活，活化后的 FXI（FXIa）在钙离子参与下激活凝血因子 Ⅸ，进而推动凝血级联反应、促进血液凝固。而现代凝血理论则认为 FⅪ 的作用主要在于放大凝血级联反应，促进凝血酶的持续生成，抑制纤溶，稳定血凝块 [1]。

遗传性 FXI 缺乏症是一种常染色体隐性遗传的出血性疾病，由 F11 基因突变引起，过去被称为血友病 C。FXI 缺乏与其他因子缺乏引起的出血不同，很少出现自发性出血，出血常与创伤、手术部位相关，多发生于口腔、鼻腔和泌尿生殖系统等纤溶活跃的部位 [2]。

病例经过

在审核凝血报告时发现一份报告，APTT 显著延长（危急值），确认标本、仪器、试剂无异常，当日质控在控，再次复查 APTT 仍延长：78.5 秒，见图 1。

APTT 延长，难道是存在因子抑制物、狼疮抗凝物或内源性凝血因子缺乏？

立即查阅电子病历：患者女性，52 岁，因右上腹痛 1 年于 2 月 11 日入院。患者 1 年前无明显诱因出现右上腹持续性闷胀痛，疼痛放射至右肩背部，伴恶心；外院超声提示胆囊结石，自行口服消炎利胆片，本次来院要求手术，以胆囊结石伴胆囊炎收入院。既往无药物过敏、手术及输血史。

查体：T 36.8℃，P 82 次 / 分，R 21 次 / 分，BP 160/110mmHg；神志清，皮肤巩膜无黄染，心肺查体无异常，腹平软，右上腹压痛，无反跳痛及肌紧张，Murphy 征阴性，肠鸣音正常。

上腹部超声示：肝左内叶钙化斑、胆囊结石伴胆囊沉积物，脾、胰腺未见异常；上腹部平扫 + MRCP（平扫 + 水成像）：胆囊结石、胆汁淤积，肝、胰腺、脾脏、双肾未见占位；MRCP 示胰胆管未见梗阻征象。胸部正位片：双肺及心膈未见明显异常。其余肝肾功能、血常规等检查无明显异常，初步诊断：胆囊结石伴胆囊炎、高血压，诊断明确。

上报 APTT 危急值时与临床医生沟通患者基本情况，得知患者未使用肝素及其他抗凝药物，且无出血表现，随即建议完善 APTT 纠正试验、狼疮抗凝物、内源性凝血因子活性检测，检测结果如下：

1、APTT 纠正试验：RI 指数 7%，提示患者血浆可被正常混合血浆纠正；孵育后延长时间 0.1 秒，提示不存在时间温度依赖性抑制物（见图 2）。

2、狼疮抗凝物阴性（见图 3）；内源性凝血因子检测提示凝血因子 Ⅺ 缺乏（见图 4）。

结合上述检查明确 APTT 显著延长病因，再次联系临床告知：FXI 缺乏患者通常无自发性出血，仅创伤、手术等高纤溶部位易出血，胆囊不属于高纤溶组织，该患者术前可输注新鲜冰冻血浆预防术中出血。患者完成手术治疗后，于 2 月 18 日好转出院。

案例分析

本例患者术前常规检验仅见 APTT 单独延长，排除各类干扰因素后及时完善 APTT 纠正试验、内源性凝血因子活性等检测，结果提示 FXI 缺乏。随即告知临床：FXI 缺乏患者大多无自发性出血，或出血症状轻微；多数 FⅪ 缺乏者可无明显出血表现，仅在创伤、手术、拔牙等场景下诱发出血，表现为皮下瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经量增多、血尿等，此类出血经常规止血处理多可控制。该患者排除术前禁忌证，输注新鲜冰冻血浆后顺利完成手术，术后好转出院。

FXI 是内源性凝血途径关键丝氨酸蛋白酶原，主要由肝脏合成，在维持止血平衡、调控血栓形成中发挥重要作用 [3]。结合现代凝血瀑布机制（见图 5），FXI 活化是多步骤、复杂过程。体外条件下，凝血因子 Ⅻ（FXII）接触带负电荷表面后活化为 FXIIa，FXIIa 继而激活 FXI。但 FXII 缺乏人群无明显出血倾向，提示体内存在其他 FXI 激活通路。凝血酶（FIIa）可直接激活 FXI，是体内激活 FXI 的主要途径；凝血酶对 FXI 二聚体的激活分为多阶段，分别作用于两个蛋白亚基 [4]，该过程对凝血信号放大至关重要。活化 FXIa 还可正反馈激活剩余未活化 FXI，形成放大环路。

FXI 活化为 FXIa 后，进一步激活凝血因子 Ⅸ（FIX）；活化 FIXa 与辅因子 Ⅷa 在血小板膜表面形成 “Ⅷa-Ⅸa-Ca²⁺- 磷脂复合物”，持续激活凝血因子 Ⅹ（FX）。FXa 结合辅因子 Va 形成 “Ⅹa-Va-Ca²⁺- 磷脂复合物”，催化凝血酶原转化为凝血酶；凝血酶再将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最终形成血凝块实现止血。

机体生理性止血遵循 “外源启动、内源放大” 协同机制：外源性途径生成的 “TF-FⅦa-Ca²⁺复合物” 启动凝血，除激活 FX、自身 FⅦ 外，还能直接激活内源性途径 FIX，绕开 FXII 与 FXI，因此生理性止血并非绝对依赖 FXI。

既然 FXI 非止血必需因子，为何 FXI 缺乏患者仍会发生出血？其在生理性止血中承担何种作用？核心在于凝血系统与纤溶系统存在动态制衡，凝血启动后纤溶同步激活，而 TAFI（纤溶抑制物）是连接 FXI 与纤溶系统的关键介质。TAFI 可抑制纤溶、稳定血凝块、巩固止血效果，而 TAFI 活化依赖高浓度凝血酶，足量凝血酶的生成离不开 FXI 介导的内源性放大通路。

若 FXI 缺乏，内源性凝血放大通路受阻，无法产生足量凝血酶激活 TAFI、拮抗纤溶，血凝块易过早溶解，进而引发出血，这也是 FXI 缺乏患者存在出血风险的核心机制。

因此，在凝血酶生成不足、纤溶活性旺盛的组织部位，FXI 对止血不可或缺；而当 TF/FⅦa 通路激活充分、局部纤溶活性较弱时，止血可不依赖 FXI，重度 FXI 缺乏患者也可无明显出血倾向。

FXI 缺乏症（FXI deficiency）是 F11 基因突变所致 FXI 含量下降或功能缺陷引发的罕见出血性疾病，全球发病率约百万分之一 [5][6]。临床特征：患者一般无重度自发性出血，出血多继发于创伤、手术，或发生于鼻腔、泌尿道等高纤溶黏膜组织 [7]；女性患者产后可出现大出血 [7]。

诊断层面：排除获得性凝血异常后，实验室以单纯 APTT 延长、FⅪ 活性降低作为筛查依据，基因检测可明确分子致病机制；本例患者临床高度考虑遗传性 FXI 缺乏，但未完善基因检测，无法明确具体致病突变。

治疗手段主要包括抗纤溶药物（氨甲环酸）、新鲜冰冻血浆（FFP）、FⅪ 浓缩物输注。针对高纤溶部位出血，临床首选氨甲环酸抗纤溶，不宜单纯提升 FXI 活性，避免增加血栓发生风险。

综上，FXI 缺乏患者出血风险评估复杂，FXI 活性水平与出血倾向无绝对相关性，重度缺乏者也可全程无出血表现。针对临床表现个体差异显著的 FXI 缺乏人群，临床需制定个体化方案，用于出血预防与对症处理。

案例总结

面对首诊仅单独 APTT 延长的患者，检验人员排除各类干扰因素后应及时沟通临床，完善后续检测（APTT 纠正试验、内源性凝血因子活性检测等），明确 APTT 延长病因，减少不必要的检查与治疗。

遗传性 FⅪ 缺乏症患者大多无自发性出血，多在术前凝血筛查中偶然检出，极易漏诊。患者出血表现与 FⅪ 活性无明显关联，更多取决于病变部位纤溶活性高低，因此单纯依靠 APTT、FⅪ 活性无法准确评估个体出血及止血风险。临床处置 FⅪ 缺乏症患者时，既要避免对无出血人群过度干预，也需结合患者自身状况、手术部位制定针对性出血预防方案。  

【参考文献】

[1] 武文漫，王鸿利. 遗传性凝血因子Ⅺ缺陷的分子发病机制研究进展［J］. 血栓与止血学，2004，10（4）：181‐184.

[2]李蕊，谢亚荣，朱伟，李晓颜，刘浩.分析1个遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的基因新突变[J].中华检验医学杂志, 2024. 47(8): 952-957.

[3]: Modi, G. J., & Musclow, C. E. (1993). Factor XI: A Piece of the Coagulation Puzzle. Laboratory Medicine, 24(6), 353–356. https://doi.org/10.1093/labmed/24.6.353

[4]: Bar Barroeta, A., Albanese, P., Kadavá, T., Jankevics, A., Marquart, J. A., Meijers, J. C. M., & Scheltema, R. A. (2024). Thrombin activation of the factor XI dimer is a multistaged process for each subunit. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 22(5), 1336–1346. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2023.12.038

[5]: Liang, C., Jin, J.-Y., Shi, H.-H., Li, H.-X., Chen, L.-L., Zhang, Y.-H., Wang, Q., Li, Q.-L., & Li, R.-M. (2024). Case Report: Allelic and biallelic variants in coagulation factor XI cause factor XI deficiency. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 11. https://doi.org/10.3389/fcvm.2024.1461899

[6]: Soni, M., Muralikrishnan, S., & Sundaram, S. (2022). Factor XI Deficiency Case Reports on Congenital and Acquired Hemophilia C - A Case Report. Apollo Medicine, 19(4), 267–269. https://doi.org/10.4103/am.am_108_22

[7]: Barg, A. A., Livnat, T., & Kenet, G. (2024). Factor XI deficiency: phenotypic age-related considerations and clinical approach towards bleeding risk assessment. Blood, 143(15), 1455–1464. https://doi.org/10.1182/blood.2023020721

来源：检验医学网