在今年欧洲血液学协会（EHA）年会上，由中山大学肿瘤防治中心李志铭教授牵头开展的“PI3Kδ抑制剂林普利塞联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)治疗复发和/或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)研究”再度亮相国际学术舞台，林普利塞联合方案疗效可期！

大多数DLBCL患者标准一线治疗反应良好，但仍有部分患者治疗无效或治疗后出现复发。对于R/R DLBCL患者来说，尤其是二线治疗后仍难治的患者，可选择性治疗方案有限。脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K)抑制剂作为近年来淋巴瘤领域的研究热点，在多种淋巴瘤亚型中展现出极具前景的应用价值。

为此，本平台特邀请该研究的主要研究者李志铭教授进行专访，详细解读DLBCL治疗现状、临床研究设计初衷以及高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞在DLBCL中的临床应用价值及其未来发展方向，现整理精要如下，以飨读者。

专家简介

李志铭 教授

•中山大学肿瘤防治中心内科 教授 主任医师 博士生导师 

•广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员 

•广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员 

•广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员 

•中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委 

•中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 

•中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委 

•中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委 

•中国抗癌协会青年理事会常务理事 

•中国医药教育协会淋巴瘤分会常委 

•中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长 

•广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员 

•广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员 

•广东省抗癌协会化疗专业委员会常委 

•广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委 

•广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委 

•广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员 

•广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

坚持传承与创新：林普利塞实力可鉴、突破瘤种限制，重塑临床格局

李志铭教授：在本次国际大会上，我们首次报道了林普利塞联合Gemox治疗R/R DLBCL的多中心临床研究，开展这项研究的初衷是由于我们之前参与了“林普利塞治疗R/R 滤泡性淋巴瘤”的临床实验，我们发现林普利塞治疗B细胞淋巴瘤在安全性及疗效方面表现均不错，部分患者疾病缓解可持续较长时间。

PI3K是肿瘤发生发展的一个非常重要的靶点，尤其是B细胞淋巴瘤，PI3K-AKT-mTOR及NF-κB等一系列信号通路是非常重要的环节。鉴于林普利塞治疗惰性B细胞淋巴瘤有效，其在其他类型淋巴瘤可能也会发挥一定的抗肿瘤作用。PI3K抑制剂目前主要应用在滤泡性淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病，单药治疗可获得优异疗效。然而，DLBCL属于侵袭性淋巴瘤，因此我们选用PI3K抑制剂联合传统二线挽救化疗方案探索其对R/R DLBCL的有效率和安全性。

聚焦患者临床需求：林普利塞实力尽显，助力R/R DLBCL有效缓解和更长生存

李志铭教授：这项研究是一项单臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，采用林普利塞单药联合Gemox传统挽救化疗方案治疗R/R DLBCL，可方便患者在门诊接受治疗。对于R/R DLBCL，靶向药物如何联合化疗探索从未停止。在本研究中，我们采用80毫克一天给药一次的剂量，与既往林普利塞获批上市治疗滤泡性淋巴瘤的注册剂量和RP2D剂量一样。由于林普利塞安全性比较卓越，与Gemox联合治疗时并未降低其剂量，同时按传统方法常规应用Gemox方案，化疗剂量也并未降低。化疗周期为每3周一个周期，林普利塞每3天给药。

这项研究安全性可控，患者总体耐受情况较好，没有出现严重的副反应。共纳入39例来自6个中心的DLBCL患者，9例为GCB型，25例为非GCB型。结果显示，9例GCB亚型患者中有6例患者有效，25例非GCB型中有10例患者有效，GCB亚型效果更好。非GCB亚型的完全缓解(CR)率为20.0%，疾病控制率方面GCB亚型接近80%，非GCB亚型超过50.0%，总体疗效不错。生存方面，nonGCB型和GCB型患者的中位PFS分别为5.3个月和3.0个月，中位OS均未达到。

总体来看，两种亚型间没有显著区别，林普利塞治疗两种亚型各有优势，从有效率来看，GCB亚型可能更高，但缓解率的持续时间可能非GCB更高。但该研究病例数相对较少，仍需进一步扩大样本量研究。总之，PI3K抑制剂联合Gemox治疗R/R DLBCL，无论是GCB还是非GCB亚型均有一定的效果，两者之间没有统计学的差别。

林普利塞应用扩展与讨论：多机制协同发挥作用，未来应用前景将更加广阔

李志铭教授：DLBCL异质性很强，临床治疗难度高，亟需探索新的治疗方法，让更换患者得到获益。目前PI3K抑制剂，无论是惰性淋巴瘤还是侵袭性淋巴瘤甚至是NK-T细胞淋巴瘤均有一定的效果。然而目前尚未探索出能够预测林普利塞治疗效果更好的人群的生物标志物。我们这项研究显示，GCB和非GCB亚型患者总体生存差别不大。但从基因分型方面，国际上认为ST2亚型可能对PI3K抑制剂药物更有效。

我们有一例R/R DLBCL同时伴噬血综合征的患者，完善基因检测提示属于ST2亚型，在CAR-T治疗之前采用林普利塞单药桥接治疗后达到完全缓解，1个月和3个月治疗后复查PET-CT疾病仍完全缓解，效果非常不错。另外，患者既往有新冠感染，期间未停止使用林普利塞，证实其安全性较好，同时也提示林普利塞对这部分患者仍然有效。

PI3K抑制剂林普利塞与Gemox化疗联合只是初步探索，未来林普利塞单药或者联合Gemox对哪些患者更有效，还需要更多的研究和探索。此外，林普利塞也可与其他靶向药物，甚至免疫治疗如CAR-T进行更多的联合，都是非常有希望的探索方向。

最新研究数据解读如下

研究背景：

在YY-20394-008临床研究中，PI3K抑制剂林普利塞联合GEMOX（吉西他滨和奥沙利铂）方案对重度复发和/或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有良好的疗效。然而，不同细胞来源亚型预后是否不同尚不清楚。

研究目的：

本研究(YY-20394-008)是一项单臂、开放标签的Ib/II期临床试验。前期公布数据显示林普利塞联合GEMOX在R/R DLBCL取得了令人期待的疗效。本次分析了不同DLBCL亚型与临床疗效之间的关系。

研究方法：

患者接受1个周期（21天）的林普利塞80mg QD口服与6个周期的GEMOX（吉西他滨1000mg/m2，静脉注射，第1天，Q3W；奥沙利铂100mg/m2静脉注射，第2天，Q3W），然后单独应用林普利塞直到疾病进展、无法耐受的毒性或退出研究。临床研究评估的终点包括客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果：

共纳入39例DLBCL患者，9例GCB型，25例nonGCB型。ORR在nonGCB型为40% (10/25)，GCB型为66.7%(6/9)。nonGCB亚型的完全缓解(CR)率为20.0%，而GCB亚型中没有患者达到CR, 疾病控制率分别为:GCB亚型(77.8%)，nonGCB(52.0%)。nonGCB型和GCB型患者的中位PFS分别为5.3个月和3.0个月(P=0.31)。两种亚型的中位OS均未达到。

研究结论：

YY-20394-008研究的数据表明，与GCB亚型相比，nonGCB亚型患者可能有更大的PFS获益趋势。与GCB亚型相比，nonGCB亚型也显示出较高的完全缓解率，但两组间没有统计学上的显著差异。