随着医疗技术不断创新和发展，肝癌患者长期生存乃至治愈都成为可能，尤其是在关注度很高的免疫微环境方面，在肝癌治疗领域取得了不少新的突破。近日，“肝为人先 重藿新生”——免疫微环境高峰论坛暨阿可拉定上市1周年”分别在广州、南京、福州、济南四个会场同期落幕。借此机会，特邀中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授、青岛大学附属医院吴力群教授，就肿瘤免疫微环境等相关话题发表学术见解，与大家共话免疫新征程。

目前最常用的肝癌转化治疗法或可实现向手术切除的转化

我国肝癌患者有70%左右就诊时已经是中晚期了，失去了手术切除的机会，治疗效果受到很大影响。国内专家应用很多方法，希望通过转化治疗，把不能手术切除的肝癌转化为可手术切除，这样就大大提升了肝癌治疗效果。

陈敏山教授表示，转化治疗方案有很多是关于手术切除、介入或药物治疗，目前应用最多的是通过介入治疗跟药物治疗联合来达到转化治疗目的，最常用的方法是肝动脉灌注化疗。以往介入治疗以肝动脉栓塞化疗为主，疗效虽然好，但是肿瘤缩小的不是很明显，而其中心开发的肝动脉灌注化疗，能够更多更快地缩小肿瘤，达到转化治疗的目的。

今年药物治疗发展很快，特别是联合治疗，通过靶向药物和免疫治疗联合提升药物效果。介入治疗跟药物治疗联合后发现疗效是提升的，最常用的方法就是通过肝动脉灌注化疗。有些还联合了经肝动脉栓塞化疗加上靶向药物治疗和免疫治疗这样的三联治疗方法，应该是目前最常用的肝癌转化治疗法。现阶段已经有很多的研究和临床实例，证实疗效是相当好的，使得很多的中晚期肝癌治疗提高了疗效，或者达到转化治疗接受手术切除的机会。

阿可拉定联合靶免药物治疗，开启肝癌药物治疗新时代

近年来药物治疗进入了联合治疗时代，即靶向药物和免疫治疗时代，很多免疫方案层出不穷。国际上高循证医学依据的研究，证实了T+A（阿替利珠单抗和贝伐珠单抗）的联合，效果是非常好的。

陈敏山教授提到，最近启动的一个II期临床研究，发现替雷利珠单抗联合仑伐替尼也能达到40%的疗效，这些数据都是在真实世界里面是可以看到的。虽然现在药物进入了联合治疗时代，但是靶免药物治疗的疗效还是需要进一步的提升。

与此同时，研究还发现了一个国内自己的一个创新性小分子的免疫调节剂，阿可拉定可以通过调节免疫微环境、抑制炎症、疗效显著、安全性好，而且口服比较方便。阿可拉定如果联合靶免药物治疗，那么可以协同增效，延缓耐药，是目前肝癌药物治疗里面一个新的选择。

五年存活率仅为12.1%，早期肝癌诊断至关重要

有关数据显示，2020年，我国有近38万肝细胞癌（HCC）新发患者，他们五年存活率仅为 12.1%。

早期HCC的定义，一般是指肝功能好，肿瘤直径不超过5公分，或者有不超过三个肿瘤，且每个肿瘤不超过三公分，这一类归为早期肝癌。

吴力群教授介绍，在我国的肝癌群体中，大概 80％的人都患有乙肝，而乙肝、肝硬化、肝癌，这是经典的“肝癌三部曲”。因此，早期HCC的诊断非常重要。

早期HCC筛查主要分两个阶段，第一个是高危人群的筛查阶段，比如说乙肝病人、酗酒病人、脂肪肝病人等，这类人群应该保持每半年进行一次检查。检查内容包括常见的影像检查，尤其是超声检查，还有甲胎蛋白（AFP）和肝功能测定，这些都是能够早期诊断HCC很重要的方式，需要引起重视。

如何诊断早期HCC？吴力群教授指出，主要是通过影像学检查，以及肝细胞癌特异性的标志物甲胎蛋白（AFP）。早期HCC治疗模式以手术切除为主，其次还有肝功能不良患者进行肝移植、射频消融局部治疗；晚期HCC治疗模式则是通过TACE治疗、HAIC治疗，以及系统性靶向治疗等方式，争取手术根治的机会。

阿可拉定，免疫综合治疗新选择

目前，对于中晚期肝癌治疗，除了可手术切除之外（包括切除复发的和不可切除的），局部治疗和系统治疗同样重要，但这需要多学科讨论的模式下进行。

吴力群教授指出，通过近几年研究发现，免疫微环境的改善已经成为中晚期HCC患者系统治疗和局部治疗一个非常重要的步骤。

近两年，肝癌新药和创新疗法如雨后春笋般纷纷问世，阿可拉定很重要的一个机制，就是可以在免疫微环境中起着重要的调节作用。作为我国自主研发的从淫羊藿中提取的小分子免疫调节药物，阿可拉定可作用于多条肿瘤增殖信号通路，下调PD-L1的表达，调节机体免疫，抑制肿瘤生长，在多种肿瘤的细胞或动物试验中均显示出良好的抗肿瘤作用。

更为重要的是，阿可拉定与其他HCC系统治疗单药疗效相当，但其安全性优势更为明显，且疾病进展后，继续服用阿可拉定总生存仍可获益。

谈癌不色变，恶性肿瘤不再可怕

虽然随着医学科技的不断创新发展，肝癌已经可以得到较好治疗，但大部分人仍然“谈癌色变”。

对此，吴力群教授强调，恶性肿瘤确诊病例有增长趋势值得警惕，但预防、筛查和治疗手段的进步使得恶性肿瘤不再那么可怕，作为一种与生活方式相关的疾病，人们可以采取积极的预防措施。

第一，高危人群定期检查，每半年到医院到或就近诊所做检查。

第二，已经患病的务必听从医生的建议，在多学科模式下会给出一个最佳的治疗方式。

第三，已经做了肝移植手术的患者，仍需要每半年一次定期复查。

对于晚期HCC患者，吴力群教授也给出三条建议，首先最重要的是保持良好的心情，这是改善免疫微环境的基础；其次，多学科讨论模式下，听从医生建议；最后，不要害怕治疗，目前医生给的治疗都是针对个体情况作出的最佳治疗方案，有信心一定可以战胜。

肝癌早筛早诊，普及可行的方案与前沿关注

肝癌是我国的高发癌种，占全球肝癌的一半以上。我们要提高肝癌的诊治水平，首先要开展肝癌的早期筛查，筛查的前提是明确哪些是肝癌的危险人群？哪些是肝癌的危险因素？具体来看，有慢性乙肝、丙肝病毒感染的患者，患酒精肝、肝硬化的群体均要进行重点筛查，目前比较简单可行的方法有：在国内基层医院也可以推广的肝脏肿瘤指标血清甲胎蛋白（AFP）检测，以及B超等。

因此建议对于一般人群来说，45岁以后要每年筛查，对于高危人群来说，最好是每6个月做一次甲胎蛋白和 B超，增强CT或者是核磁共振能够发现一些更小的肝癌病灶，病理学诊断——穿刺活检，是肝癌发现的金标准。

目前，早期肝癌检测也有一些新的动态，比如外周血循环肿瘤细胞检测等，这类技术创伤小，容易推广，我们期待着肝癌的早期诊断有更好的技术，以为肝癌患者早期开展局部治疗提供更大的可能性，提高整体的治疗效果。

肿瘤药物迭代发展，免疫时代继续探索

肝癌的新发病例每年差不多在38万左右，其中能够局部治疗的病人只有1/3，更多中晚期的病人都要进行系统治疗。

早期的药物治疗，是一些细胞毒性的化疗药物，有效性不高，且肝损害等毒副反应比较明显，也存在相当比例的病人不耐受化疗；从2010年开始，晚期肝癌进入到分子靶向治疗的新时代，针对关键的肿瘤信号通路和分子靶点，开发相应分子靶向药物，如多靶向性的索拉非尼；到了2013年，恶性肿瘤治疗进入到了免疫治疗新时代，但是如何进一步提升晚期肝癌免疫治疗的疗效仍然在进行深入的研究，目前学界普遍认为免疫微环境对肿瘤治疗非常重要，免疫联合抗血管生成方案应运，自T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）方案成功以来，免疫联合成为系统治疗主流方案，免疫联合治疗也是目前的研究重点。NCCN指南一线推荐了T+A联合疗法，晚期HCC一线治疗可以说正式进入免疫时代。

免疫治疗探索发现，肿瘤治疗全面管理

目前，使用免疫治疗的病人越来越多，如何提高有效率和改善缓解环节的时间值得我们关注。潘宏铭教授指出，免疫治疗单药效果和预期有差距，免疫联合治疗可以进一步提高缓解率。但是我们要关注免疫治疗耐药的问题，只有克服耐药或者是延缓耐药的发生时间，肝癌的抗肿瘤治疗疗效才会得到进一步提升。

另外就是免疫治疗自身的不良反应，如皮疹、肺炎、肠炎等，甚至相当部分患者会因irAE导致剂量中断或停药，影响疗效。进一步来看，irAE所致的死亡仍可能发生，虽然这种情况不多见，但一旦出现后果严重。控制免疫相关的不良反应发生至关重要，有些免疫相关不良反应是少见的，甚至是罕见的，如果不及时发现，或者视而不见，不及时处理，可能会给病人造成巨大的伤害。

肿瘤的治疗一定要考虑全面管理，关心病人的生活质量，以及其他伴随疾病的治疗，心理干预、康复训练都至关重要。

聚焦免疫肿瘤微环境，小分子免疫调节剂异军突起

潘宏铭教授介绍，抗肿瘤免疫的基本原理是肿瘤抗原通过抗原呈递细胞呈递到T细胞，随后T细胞被激活，杀伤肿瘤细胞。其中涉及到肿瘤微环境的概念，肿瘤微环境是影响免疫联合治疗的重要因素，肿瘤微环境在肿瘤生长、局部浸润、远处转移以及治疗等方面的重要性不断被发现。

通过组学技术分析大量样本显示，多癌种均存在不同肿瘤微环境亚型。肿瘤微环境中细胞通过分泌不同因子相互作用，肿瘤微环境对肿瘤的增殖及迁移发挥重要作用。目前普遍认为，ICI联合肿瘤微环境调节是进一步提升疗效的关键。

所谓免疫微环境调节，就是减少抑制性免疫细胞（MDSCs、TAMs、Tregs），增加抗肿瘤效应细胞（T细胞），使免疫抑制vs抗肿瘤的天平向抗肿瘤倾斜。

1.2类抗肿瘤新药阿可拉定（淫羊藿素软胶囊），通过调节肿瘤微环境在晚期HCC的治疗中显示出自己的优势。阿可拉定作为小分子免疫调节剂，可调节肿瘤微环境，与ICI联用联合增效，是HCC免疫综合治疗新的选择。

研究显示，阿可拉定对肿瘤细胞直接作用：阿可拉定直接结合MyD88、抑制IKKα/β形成复合物，抑制NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3等炎症通路，继而下调TNF-α、IL-6、PD-L1等表达，发挥抗肿瘤作用。对免疫细胞，阿可拉定可增强CD8+T细胞功能，降低MDSC、TAM等免疫抑制细胞数量及功能，调节免疫微环境，增强免疫治疗疗效。

此外，不同于单一靶点的靶向治疗药物，阿可拉定的多靶点作用机制使其可通过多条通路改善肿瘤免疫微环境，降低了对PD-1或PD-L1抗体的耐药性，产生对肿瘤治疗的协同作用，增强抗肿瘤疗效。

潘宏铭教授认为，相信随着对免疫微环境认识的不断深入，或可根据患者免疫微环境个体化调整用药方案，精准治疗。