治疗前移，精准升维——胡夕春教授分享HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂早期辅助治疗新进展

来源：医脉通 2023.06.14

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胡夕春

27篇内容

当地时间6月2日至6日，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）于芝加哥如期举办。会议收录多项HR+乳腺癌领域CDK4/6抑制剂研究成果，其中NATALEE研究作为重磅研究，一经发布即引发巨大轰动。为此，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授带领我们走进ASCO，第一时间直击NATALEE研究。

专家简介

胡夕春教授

• 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤大内科主任博士研究生导师

• ESMO乳腺癌Faculty Member

• 国际ABC 5-7 panelist

• 中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员

• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委

• 中国抗癌协会临床化疗专委会副主委

• 中国抗癌协会分子靶向专委会副主委

• 中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委

• 上海市医师协会肿瘤分会副会长

• 上海市抗癌协会常务理事

• 上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

• 上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员

• 国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家

• 发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等

• 主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等

• 主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等

• 上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

医脉通：在乳腺癌精准治疗的趋势下，您认为本次ASCO大会CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌领域，有哪些值得关注的研究？

胡夕春教授：非常高兴再次参加ASCO会议，今年依旧获益良多。对于复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂无论在一线治疗还是二线治疗（一线治疗中未使用CDK4/6抑制剂）中均为标准治疗。在今年的ASCO会议上，NATALEE研究也证实了瑞波西利同样能提高早期乳腺癌的治愈率。NATALEE研究纳入了接受过初始内分泌治疗（≤12个月）的II/III期HR+/HER2-乳腺癌患者，在进行常规内分泌治疗的基础上联合3年的瑞波西利强化治疗。NATALEE研究结果显示，更广泛的II/III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者接受瑞波西利强化治疗后，肿瘤复发风险降低25.2%(HR=0.748; 95% CI: 0.618, 0.906; p=0.0014)，3年的无浸润性疾病生存期（iDFS）绝对获益为3.3%1。这对于CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗前移起到重大推进作用，有望使得更广泛的患者人群受益。

图 NATALEE研究设计

图 NATALEE研究iDFS结果

医脉通：本次ASCO大会也更新了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的进展。瑞波西利和阿贝西利分别采用减量持续3年和足量持续2年的治疗策略探索疗效和安全性，您对此如何评价呢？

胡夕春教授：国际上目前存在3种CDK4/6抑制剂，包括瑞波西利、阿贝西利以及哌柏西利。在早期乳腺癌辅助治疗领域，哌柏西利进行2个临床试验，均得到阴性结果2,3；而阿贝西利的1个临床试验得到阳性结果4。因此，临床实际非常期待瑞波西利的NATALEE试验的结果更新，进一步探索CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌中的疗效。令人欣慰的是我们等到了阳性结果，进一步证实CDK4/6抑制剂（指瑞波西利和阿贝西利）在HR+/HER2-早期和晚期乳腺癌中均表现出获益，具有提高治愈率和预防复发转移的双重疗效。

值得注意的是，阿贝西利和瑞波西利在早期乳腺癌和晚期乳腺癌研究中使用的剂量并不相同，阿贝西利在早期和晚期乳腺癌中均使用300mg/天；而瑞波西利在晚期乳腺癌中为600mg/天、早期乳腺癌中为400mg/天。这种治疗策略与乳腺癌的治疗目标息息相关，即疾病早期强调治愈、晚期强调控制进展。

化疗药物的临床应用中存在相反的剂量调整策略，如表阿霉素在早期乳腺癌中用量为90mg/㎡，而晚期乳腺癌中为60mg/㎡。但化疗与靶向治疗的治疗经验并不能完全平移，因为化疗是凭借增加剂量来增加疾病的控制，而靶向治疗是通过控制靶信号转导通路起效，临床需要将化疗药物和靶向治疗药物区分看待。其实，在抗肿瘤药物临床试验当中，靶向治疗药物在早晚期治疗中用量调整也有先例，比如格列卫在晚期GIST中剂量为600mg/天，而早期中为400mg/天。

综上，结合疗效、安全性和长期使用的平衡，瑞波西利在早期乳腺癌治疗中减量至400mg是合理选择。

图 NATALEE与MONALEESA研究的在不同剂量下的安全性比对结果

医脉通：CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌领域的临床试验结果并不一致。瑞波西利作为目前唯一一个在晚期一线治疗中已经取得阳性OS数据的CDK4/6抑制剂，NATALEE研究结果进一步证实其在早期辅助治疗中的临床获益。您认为瑞波西利相较于其余CDK4/6抑制剂有何特点？

胡夕春教授：在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗中，阿贝西利和瑞波西利联合氟维司群均表现出总生存获益。HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中瑞波西利的3个临床试验（包括MONALEESA-2、MONALEESA-3还有MONALEESA-7研究）5-7均显示在内分泌治疗基础上加入瑞波西利，能够显著延长患者总生存。之所以不同CDK4/6抑制剂存在OS获益的不同，可能是由于药物机制和耐受性方面的不同。

在机制层面，瑞波西利和哌柏西利具有相对较强的CDK4激酶活性抑制性，而对CDK6抑制作用稍弱；阿贝西利则对CDK4、CDK6、CDK2和CDK9等均具有较强的抑制作用。从药物不良反应角度，阿贝西利的腹泻率较高，而瑞波西利和哌柏西利在骨髓抑制方面的不良反应发生率相对较高。

综上，3种CDK4/6抑制剂无论从机制或不良反应均表现出不一致性，因此临床应用时需要综合考虑。同时，由于部分CDK4/6抑制剂已进入医保，药物的可及性和患者的经济负担也是临床医生选择用药时必须考虑的因素。

图 NATALEE研究安全性结果

编者按

瑞波西利既往凭借PFS和OS的双重获益，已获批用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。目前HR+/HER2-早期乳腺癌患者有望通过手术、放化疗及内分泌治疗实现长期生存，但是大部分患者仍然具有复发风险。此次ASCO会议中NATALEE研究的重磅发布，证实了瑞波西利可显著降低HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险，并表现出良好的安全性。这将推动CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗前移，升维HR+/HER2-早期患者乳腺癌治疗获益，使更多患者获得更长生存获益。

参考文献

0.1.Dennis, J et al. “Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2- early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial.” Journal of Clinical Oncology 2023 41:17_suppl, LBA500-LBA500 2.Gnant, Michael et al. “Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03).” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 40,3 (2022): 282-293. 3.Loibl, S et al. “Phase III study of palbociclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with hormone-receptor-positive (HR+), HER2-negative primary breast cancer and with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy (NACT): First results from PENELOPE-B.” Presented at: 2020 Virtual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 2020. Abstract GS1-02. 4.Johnston, Stephen R D et al. “Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial.” The Lancet. Oncology vol. 24,1 (2023): 77-90. 5.Hortobagyi,Gabriel N et al.“Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.386,10（2022）:942-950. 6.Neven P, et al. Updated Overall Survival Results From the First-Line Population in the Phase III MONALEESA-3 Trial of Postmenopausal Patients With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Treated With Ribociclib + Fulvestrant. 2022 ESMO BC, LBA4. 7.Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3032IF: 13.801 Q1 .