张萍

教授 主任医师 硕士生导师

大连医科大学附属第二医院内分泌科副主任

大连医科大学附属第二医院MMC中心主任

中国生物物理学会临床罕⻅代谢病分会常务委员

中华医学会糖尿病分会肠道菌群与营养学组委员

中国微循环学会中国糖网筛防工程辽宁省副主任委员

辽宁省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员

辽宁省医学会糖尿病分会委员

大连医学会糖尿病分会副主任委员

Diabetes Care 中文版⻘年编委

哈佛大学访问学者

引言：慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2DM）较早出现且致命的并发症¹，合并CKD的T2DM患者心血管事件和死亡风险均显著增加²，如何改善T2DM合并CKD患者的长期预后一直是内分泌科和肾内科医生共同关注的焦点。近年来，降糖药中的“后起之秀”——钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）除了强效排糖、改善心血管结局以外，在肾脏保护方面也拥有十分亮眼的表现，现已跃居为CKD（合并或不合并T2DM）患者的一线用药。

备受关注——“糖肾”形势严峻，危害不容小觑

“糖肾共病”现象在临床十分常见。最新调查显示，T2DM患者中CKD的患病率为32.5%³。近年来，随着我国T2DM患病率不断上升，T2DM相关CKD患病人数也呈快速增长态势；自2011年起，T2DM相关CKD已经超过肾小球肾炎成为我国CKD住院的首要原因⁴。

我国《糖尿病肾脏病诊治专家共识（2020版）》指出，CKD是T2DM患者发生心血管疾病和早发死亡的重要危险因素²。相关资料显示，糖尿病人群CKD死亡风险为非糖尿病人群的13.1倍，CKD占中国糖尿病人群总死因的5.2%⁴。DAISY研究纳入挪威、瑞典、德国、日本四国医疗数据库 1,001,554 例T2DM患者，平均随访 4.3 年，观察患者心血管（CV）事件的发生发展。结果显示，CKD是T2DM最早出现且致命的心肾并发症，其中CKD患者的全因/CV死亡风险仅次于心衰患者（图1）¹。

图1 DAISY研究：T2DM患者首发心肾疾病的比例及发生CV疾病患者的全因/CV死亡风险

值得一提的是，T2DM患者CKD早期阶段通常没有症状，临床表现可以为单纯蛋白尿、血清肌酐水平升高或两者兼有；如不进行早期筛查，很容易漏诊和延误诊断。一旦患者发生大量蛋白尿、低蛋白血症、肾功能明显减退，肾损伤则会持续进行性发展，终至尿毒症，危及患者生命的同时也给患者带来更为沉重的心理和经济负担⁵。因此，针对T2DM合并CKD患者开展有效的早期防治对改善患者预后至关重要。

实力所至——SGLT2i现居T2DM合并CKD治疗“基石”地位

目前，国内外糖尿病/肾病领域权威指南强调T2DM合并CKD患者不仅仅只关注降糖，而是采取包括生活方式干预、降糖、降压、调脂等在内的综合管理策略，以降低CKD进展及相关并发症风险。其中药物治疗方面，新型降糖药SGLT2i 现已成为CKD患者（合并或不合并T2DM）的“基石”用药（表1）^6-8。

表1 国内外指南对SGLT2i 在T2DM合并CKD患者中的相关推荐

*达格列净中国说明书推荐CKD患者起始治疗 

eGFR≥25ml/min/1.73 m²

SGLT2i受到上述指南的力荐得益于其独立于降糖之外的肾脏保护作用。近十年来，SGLT2i的肾脏获益在多项大型研究中不断得到验证。

➤肾脏硬终点研究

恩格列净对糖尿病和非糖尿病CKD患者肾脏结局影响的研究——EMPA-KIDNEY研究证实，与安慰剂相比，恩格列净可降低肾脏疾病进展或心血管死亡的风险达28%⁹。CREDENCE 研究显示，与安慰剂相比，卡格列净可降低T2DM合并CKD患者肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点）风险达30%，降低终末期肾病风险达32%¹⁰。DAPA-CKD研究证实，达格列净在标准治疗的基础上，可显著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者主要研究终点（eGFR持续下降≥50%, 终末期肾病, 肾病死亡或心血管死亡）风险39%¹¹；其亚组分析结果提示，达格列净较安慰剂可显著降低CKD患者尿白蛋白/肌酐比(UACR) 约30%¹²，延缓进展至终末期肾病约7年*¹³。

*研究基于DAPA-CKD研究数据，分析安慰剂组和达格列净组进入观察终点事件的时间差异，终点事件包括因心衰住院（HHF）、进入终末期肾病（ESKD）、全因死亡（ACM）等，观察达格列净在延缓疾病进展及心血管事件发生的作用；研究使用闭合队列的分区生存模型（partitioned survival model ,PSM），用于预测接受达格列净或安慰剂治疗的患者的出现事件时间。模型中的事件包括ESKD、急性心肌梗死（AKI）、持续 eGFR 降低、HHF、脑梗、心肌梗死和ACM。

➤网状Meta分析

国外一项网状Meta分析共纳入18项随机对照试验，涉及51,496例患者，评估了SGLT2i、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和非奈利酮对T2DM合并CKD患者心肾结局的影响。结果显示，与非奈利酮和GLP-1RA相比，SGLT2i可显著降低合并T2DM合并CKD患者肾脏事件和因心衰住院的风险（图2，3）¹⁴。

图2 SGLT2i、GLP-1RA和非奈利酮治疗T2DM合并CKD患者因心衰住院结局的风险比（RR）

图3 SGLT2i、GLP-1RA和非奈利酮治疗T2DM合并CKD患者肾脏结局的RR

双重减负——SGLT2i改善T2DM合并CKD患者高滤过及缺氧状态

SGLT2i独立于降糖之外的肾脏保护作用已累积充分的循证证据支撑。那么，其超越降糖、保护肾脏的机制是什么呢？

既往研究表明，肾脏损伤与肾小球高滤过状态及缺氧密切相关，SGLT2i可直击源头，通过减少肾小球高滤过、改善缺氧状态发挥肾脏保护作用（图4）^15-17。

➤减少肾小球高滤过

肾小球高滤过是由高血糖等代谢紊乱引起的。肾小球高滤过导致肾小球体积增大，超过一定的肥大阈值，滤过屏障功能出现障碍，首先表现为轻度蛋白尿，且足细胞受到的剪切力增加将引起足细胞脱离，使肾细胞萎缩，形成恶性循环，进一步减少肾单位¹⁹。

SGLT2i抑制重吸收，导致流经远曲小管致密斑的Na+增加，激活致密斑感受器，造成随后腺苷的旁分泌释放引起入球小动脉收缩，改善肾小球高滤过，降低肾小球高压^15,16。

➤改善缺氧状态

肾小管间质缺氧是导致终末期肾病的最终共同途径。在糖尿病患者中，近端小管因过度的葡萄糖重吸收使耗氧量进一步增加，从而引起肾小管间质缺氧。肾小管间质功能受损，导致其周围的成纤维细胞功能丧失，使红细胞生成受损，加重CKD进展¹⁹。

SGLT2i可抑制肾小管重吸收过程，减少Na+/K+泵ATP耗氧量，减轻肾脏负荷¹⁷。

图4 SGLT2i 改善肾小球高滤过和缺氧状态机制

此外，部分研究发现SGLT2i还可能通过改善代谢相关危险因素、减轻炎症反应、减轻氧化应激、减轻肾脏纤维化等机制达到肾脏保护作用19。SGLT2i的肾脏保护机制复杂，目前尚未被完全阐明，未来期待能从更多的角度挖掘其在肾脏保护中的相关机制。

小结

综上所述，T2DM合并CKD患病率高，危害亦不容小觑，此类患者应尽量做到早期防治，坚持践行“综合管理”策略。SGLT2i在降糖护心的同时具有明确的肾脏获益，是助力T2DM合并CKD患者改善心肾结局的重要方案。期待未来，SGLT2i在不同CKD人群和肾脏保护机制方面能够开展更多高质量的循证医学证据，以进一步指导临床实践，助力更多T2DM合并CKD患者获益。

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【小调研】

Q1.《中国慢性肾脏病评价指南》中，SGLT2i可用于CKD合并或不合并糖尿病的推荐级别是？

A.A

B.B

C.C

D.D

注：标红选项为正确答案