2025年6月，华南理工大学与中山大学合作团队在《Molecular Cancer》发表重要研究，证实长链非编码RNA TENM3-AS1在转录因子EGR1的驱动下，通过结合hnRNPK，增强其稳定性并促进脂肪酸合酶（FASN）mRNA的转录后调控，进而重编程脂肪酸代谢，推动胃癌的侵袭与转移。这一发现为胃癌转移的早期诊断及靶向治疗策略的开发提供了新的理论依据与潜在靶点。

这项研究通过整合SYSUCC队列与TCGA-STAD数据库的转录组数据，系统筛选了与胃癌转移相关的长链非编码RNA。通过比较原发灶与腹膜转移灶及非转移与转移性胃癌，鉴定出在两组数据中共同上调的10个lncRNA。其中，TENM3-AS1（位于4号染色体q34区的Tenurin跨膜蛋白3反义RNA）被证实是唯一与患者总生存期（OS）显著相关的独立预后因子。进一步分析显示，TENM3-AS1在多种实体瘤，包括头颈鳞癌、肾乳头状细胞癌等中均呈现异常高表达。荧光原位杂交实验显示，该分子在晚期胃癌组织中表达显著升高，且其表达水平与T分期及美国癌症联合委员会（AJCC）分期呈正相关。生存分析明确显示，TENM3-AS1高表达患者具有更短的OS（p=0.003）和无进展生存期（PFS，p=0.017）。生物信息学分析确认其不具备蛋白编码能力，符合典型lncRNA特征。这些发现确立了TENM3-AS1作为胃癌进展与转移的关键分子标志物，其表达水平与肿瘤晚期特征和不良预后密切相关，为胃癌的预后评估提供了新的潜在靶标。

单细胞RNA测序分析显示EGR1在胃癌细胞中特异性高表达，临床样本免疫组化证实其在转移性胃癌组织中表达上调，且与晚期AJCC分期和不良预后显著相关。机制研究表明，EGR1与TENM3-AS1表达呈显著正相关。功能实验证实，敲减EGR1可下调TENM3-AS1表达，而过表达EGR1则产生相反效果。通过分析ENCODE数据库的结合位点分析法（ChIP-seq）数据并结合JASPAR工具预测，在TENM3-AS1启动子区鉴定出三个潜在的EGR1结合位点。染色质免疫沉淀实验（ChIP）进一步验证EGR1可直接结合这些位点。双荧光素酶报告基因实验证明，干扰EGR1表达会降低TENM3-AS1启动子活性，而过表达EGR1则增强其活性。这些结果证实，早期EGR1是调控TENM3-AS1表达的关键转录因子，其通过直接结合TENM3-AS1启动子区域，进而转录激活TENM3-AS1的表达，揭示了一条新的转录调控通路。

体外功能实验表明，敲减TENM3-AS1表达可显著抑制胃癌细胞的克隆形成能力、迁移与侵袭活性，而过表达TENM3-AS1则明显增强上述恶性表型。动物模型进一步验证其促癌作用：裸鼠皮下异种移植瘤实验显示，敲减TENM3-AS1可抑制肿瘤生长，而过表达则促进肿瘤增殖；脾脏注射肝转移模型显示，TENM3-AS1表达水平与肝脏转移结节数量呈正相关，证实其具有促进胃癌肝转移的作用。这些结果充分揭示，TENM3-AS1在胃癌的发生、发展及转移过程中扮演着至关重要的促进作用。

功能富集分析表明，脂肪酸生物合成过程在TENM3-AS1高表达胃癌组织中显著激活。实验验证发现，干扰TENM3-AS1表达可降低细胞内脂肪酸含量并抑制脂滴形成，而过表达则促进脂质蓄积。通过交叉分析筛选出10个与脂肪酸生物合成相关的关键基因，其中FASN被确定为最具潜力的效应分子。分子实验证实，TENM3-AS1可特异性上调FASN及SCD1的mRNA和蛋白表达水平，而对脂肪酸β-氧化相关基因（CPT1A）和脂质转运蛋白相关基因（CD36）无显著影响。这些结果系统阐明了TENM3-AS1通过激活FASN表达，促进脂肪酸从头合成，进而驱动胃癌转移的代谢调控新机制。

亚细胞定位分析显示TENM3-AS1主要分布于细胞质。此外，RNA下拉实验、蛋白质印迹和胃癌细胞体外RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）实验均验证了TENM3-AS1 RNA与hnRNPK蛋白的相互作用。机制研究发现，TENM3-AS1通过促进hnRNPK去泛素化，显著延长蛋白半衰期。挽救实验证实，外源性过表达hnRNPK可有效逆转TENM3-AS1敲减对胃癌细胞迁移、侵袭及体内肝转移能力的抑制作用。综上，TENM3-AS1通过与hnRNPK相互作用增强其去泛素化，从而增加hnRNPK蛋白水平并促进胃癌进展。

研究发现，RNA结合蛋白hnRNPK可直接与FASN mRNA结合，并通过增强其稳定性显著上调FASN表达。干扰hnRNPK表达会加速FASN mRNA降解，而过表达hnRNPK则能延长其半衰期。挽救实验进一步表明，外源性过表达hnRNPK可有效逆转TENM3-AS1敲减导致的FASN表达下调和脂肪酸储存减少。值得注意的是，hnRNPK过表达还能恢复因TENM3-AS1敲减而受损的FASN mRNA稳定性。体内外功能实验共同证实，FASN过表达可显著挽救TENM3-AS1敲减对胃癌细胞迁移和侵袭能力的抑制作用。总体而言，TENM3-AS1通过hnRNPK稳定FASN mRNA并上调FASN表达，重编程脂肪酸代谢并增强胃癌细胞的侵袭性。

TCGA-STAD队列分析显示，hnRNPK与FASN在胃癌组织中均呈现显著高表达，其中FASN高表达与患者总生存期缩短及首次进展时间提前显著相关，而hnRNPK表达水平与预后未见明确关联。基于SYSUCC队列的免疫组化实验进一步证实，在转移性胃癌组织中hnRNPK与FASN蛋白表达同步上调，且与TENM3-AS1的高表达模式一致。体内实验中，TENM3-AS1敲减可显著降低异种移植瘤中hnRNPK与FASN的蛋白表达水平，验证了该调控轴的生物学功能。综上所述，本研究确立了EGR1/TENM3-AS1/hnRNPK/FASN信号轴在胃癌转移中的关键作用，为其作为转移性胃癌治疗新靶点提供了理论依据。