当需要根据患者的个体特征来给予最佳治疗方案时，就涉及到“治疗效果异质性（Heterogeneity）”的问题。治疗效果的异质性，可以理解为治疗的益处或害处是非随机变化的，这种变化与患者特征有关（或归因于患者特征）^[1]。Desai等最近发表于《NEJM Evidence》的一项研究^[2]，提供了一种探索治疗效果异质性的新型范例。

链接：https://evidence.nejm.org/doi/10.1056/EVIDoa2300041

治疗效果异质性的分析通常包括传统的亚组分析，即基于性别、年龄或其他变量分组后，各组的治疗效果可能不同；目前也有一些新方法出现，例如通过统计建模或复杂特征组合确定各亚组的治疗效果。

在治疗效果的异质性研究中，亚组的定义通常有三种方式：传统的临床变量，如BMI或性别；结局在基线时的预测风险；或治疗的预测益处。这三种方法均可以在医学文献中见到。

第一种：基于临床常见变量划分亚组

该方法是对临床常见变量进行分类，以形成亚组。例如，在COVID-19疗法随机评估（RECOVERY）试验中，COVID-19住院患者被随机分配至接受地塞米松或常规治疗，主要结局是28天死亡率^[3]。根据基线时呼吸支持的强度分亚组，各亚组患者的治疗结果有所不同：未接受呼吸支持的患者（呼吸环境空气）可能从地塞米松治疗中受到损害；接受无创氧疗支持的患者有中等获益；接受有创通气的患者可显著获益。

图. 不同亚组人群中地塞米松对28天死亡率的影响^[3]

虽然这是迄今为止最常用的方法，但很多基于这种传统亚组分析的研究不能产生类似的显著发现，可能因为这种方法过于简单，无法捕捉重要的变异。

第二种：根据结局的预测风险划分亚组

该方法根据结局在基线时的预测风险来划分亚组，这个很多依赖于经验。我们可以认为，当相对风险降低保持不变时，绝对风险更高的患者将获得更大的绝对风险降低。一项研究考察颈动脉内膜切除术对缺血性卒中的预防效果，研究者利用“欧洲颈动脉手术试验（European Carotid Surgery）”的数据，建立了一个模型预测患者30天卒中风险，另一个模型预测手术并发症风险。研究者将这两个模型合并为一个风险评分，结果显示，基线时预测为30天卒中风险高且手术并发症风险低的患者中，颈动脉内膜切除术可降低这类患者的5年缺血性卒中和死亡风险^[4]。

图. 不同风险评分的亚组人群的手术获益^[4]

第三种：根据预测的治疗效果划分亚组

这种方法可以提供以患者为中心的个体化治疗益处，然而，该方法通常包含复杂的算法，限制了其临床应用性。在一项探索肝素治疗COVID-19住院患者的研究中，研究者除了使用上述两种方法进行亚组分析，还使用第三种方法：机器学习方法（Causal Forest，因果森林）来探索治疗效果的异质性^[5]。然而，研究者使用的这种模型并未发现预测获益与治疗效果的明确关联，相比传统亚组分析所提供的额外信息很有限。

99903431947.png" title="1763799903431947.png" alt="4.png" style="max-width: 90%;width: auto;height: auto;"/>

图. 基于预测益处分组，评估治疗效果的异质性^[5]

Desai等在TOPCAT试验[2]中探索治疗效果的异质性时，选择了第三种方法。研究者以随机森林的一种改良方法--因果生存森林（causal survival forests）--作为主要方法，证明了螺内酯的治疗效果随预测获益的四分位数而变化，除了证明螺内酯治疗效果的异质性外，研究还确定了异质性的关键预测因素（例如BMI）。

随之而来的一个问题是，这些亚组分析的结果是否可信？衡量可信度的金标准是对存在异质性的特定亚组再进行随机试验。然而，由于资源有限，许多临床相关的异质性可能永远不会在独立的随机试验中验证。这意味着，随机试验的二次分析可能是大多数异质性研究质量最高的证据。

为提高可信度，我们可以使用许多应用于亚组分析的经典原则^[6]，考量因素包括：研究结果是否与其他研究一致；效应值是否足够大从而具有临床意义；异质性是否有生物学依据。

治疗效果的异质性分析有重要的局限性。首先，识别治疗效果的异质性与识别因果关联不同^[7]，一个变量可能与治疗效果的差异相关，但不是造成该差异的原因。其次，估计异质性比估计主效应需要更多患者，因为形成亚组需要划分出一个样本，异质性大小往往也小于主效应^[8]。

像机器学习这种复杂算法可能有助于识别重要的异质性，但医学中多数治疗决策却无法依赖复杂算法，因为临床决策在很大程度上还会受到患者偏好（如“我讨厌扎针”)和实际问题（如“我买不起那种药”）的影响。

文章整理自：N Engl J Med.2024; doi:10.1056/EVIDe2400037

参考文献：

[1] J Clin Epidemiol 2013;66:818-825.

[2] NEJM Evid 2024;3(4).

[3] N Engl J Med 2021;384: 693-704.

[4] Lancet 1999;353:2105-2110.

[5] JAMA 2023;329:1066-1077.

[6] BMJ 2010;340:c117.

[7] Ann Intern Med 2020;172:W1-W25.

[8] Gelman A, Hill J, Vehtari A. Regression and other stories. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2020.

来源：“医咖会”微信公众号

原标题：《以多个研究为例，聊聊亚组分析的几种方法》