导读：

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年。蛋白酶体抑制剂（PI）已成为MM治疗的基石药物，以PI为基础的持续治疗方案可为MM患者带来更多获益。伊沙佐米作为首个口服PI，临床试验显示其在MM治疗中具有疗效可观、耐受性良好、停药率低的优势，可作为持续治疗的优选。同时，来自真实世界的应用实践也再现了其良好疗效及安全性。

“新瑞实力π·多发性骨髓瘤最佳持续治疗案例分享项目”新一季全面升级，通过分享各中心真实世界MM患者的治疗情况，以期用真实世界洞察赋能临床决策。本次由浙江大学医学院第一附属医院郑高锋教授分享其中心MM早转真实世界汇总数据及其中一例病例的诊治经过，并特邀浙江大学医学院第一附属医院蔡真教授进行点评。医脉通现将精彩内容整理如下，以飨读者。

病例分享专家简介

- 郑高锋 教授 -

浙江大学医学院附属第一医院

• 骨髓移植中心、多发性骨髓瘤诊疗中心、副主任医师

• 浙江省免疫学会血液学分会委员

• 浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤委员会 

• 青年委员浙江省肿瘤防治联盟血液肿瘤专业委员会 委员

• 中国医药教育协会骨髓瘤分会委员

• 擅长浆细胞病，如多发性骨髓瘤，淀粉样变性，轻链沉积病，华氏巨球蛋白血症等血液系统疾病的诊治，临床经验丰富

• 承担多项国内、国际多发性骨髓瘤新药新技术临床试验

• 2015年赴美参加国际骨髓瘤工作组多发性骨髓瘤培训项目

• 2019年赴美参加梅奥单克隆球蛋白病培训项目

浙江大学医学院第一附属医院开展了一项真实世界研究，旨在探索及评估硼替佐米诱导治疗出现周围神经病变（PN）后尽早转换IRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案治疗的有效性、PN控制率以及患者生活质量的提升。截至2023年10月已入组22例患者，当前结果显示（图1），其中12例患者较转换前缓解加深；PN方面，常规予以神经营养药物治疗基础上，没有出现PN加重情况，且有4例患者自觉神经症状明显改善，所有患者对于持续治疗期间的生活质量感到比较满意。该数据表明，早期转换为伊沙佐米联合方案，可加深缓解，同时有效减少PN，提高患者生活质量。

图1 浙一MM早转真实世界研究疗效分析

1.基本信息：

患者，男，65岁。以“背部及肋下缘疼痛3月余，加重1月”为主诉，于2021年9月就诊。

体格检查：额顶部可触及一红枣大小软组织肿块，活动度差，无压痛，表面皮肤无红肿破溃。

2.辅助检查：

实验室检查：血常规：Hb 111g/L。

肝肾功能正常：白蛋白 46.7g/L；肾小球滤过率 79ml/min；肌酐 88μmol/L。

LDH：242U/L。

尿蛋白定量+尿蛋白电泳分析（M蛋白）：M蛋白量226mg/24h。

免疫固定电泳（血/尿 GAM-D-E-к-λ)：轻链Kappa型M蛋白 阳性。

额顶肿物穿刺活检：形态单一浆样细胞弥漫浸润，有者形态幼稚，符合浆细胞骨髓瘤累及。

骨髓检查：白血病免疫分型：异常浆细胞群约总数的49.51%。

骨髓常规示：骨髓象浆细胞细胞系统活跃，幼浆5%，成浆18%，考虑MM可能。

骨髓FISH检查：D13S319(13q14.3)缺失 50%。

骨髓活检：可见κ轻链限制性表达异常浆细胞。

影像学检查：MRI示：骶骨、部分胸腰椎椎体及附件内异常信号影，转移瘤待排。

PET/CT示：全身骨骼代谢欠均匀，以局灶性不同程度代谢活跃为主，相关检查示骨质密度弥漫性减低伴局部病理性骨折形成，首先考虑MM。

3.诊断：多发性骨髓瘤（κ轻链型，ISS分期III期，FISH 13q14.3缺失 50% ）

4.治疗经过以及疗效评估：

起始治疗方案：VRd（硼替佐米 2.3mg d1，4，8，11；来那度胺 25mg d1-21；地塞米松20mg d1-2，d4-5，d8-9，d11-12）

VRd方案治疗2疗程后患者自觉四肢麻木伴疼痛感明显，影响日常生活；同时伴有胃纳减退、乏力；肌电图提示双下肢神经传导异常。考虑硼替佐米神经毒性及来那度胺副反应。血尿免疫固定电泳转阴，游离轻链比值正常，无贫血、肾功能异常等。

调整治疗方案：IRd方案（伊沙佐米4mg d1，8，15；来那度胺10mg d1-21；地塞米松 20mg 与伊沙佐米配伍）

VRd*2+IRd*2诱导治疗后评估：

血清蛋白电泳：M蛋白未测及。

尿蛋白定量（24h）：M蛋白未测及。

血尿免疫固定电泳：阴性

游离轻链：数值及比值正常

血常规、肝肾功无殊。

骨髓常规：未见原幼浆。

骨髓免疫分型：微小残留病灶（MRD）阴性。

骨髓活检：骨髓造血组织三系增生，未见明显异常浆细胞。

疗效评估：完全缓解（CR）。

硼替佐米是MM治疗的基石药物，但治疗相关PN是影响患者用药及疗效的主要副反应之一，常因此不良事件而停用^[1]。并且随着硼替佐米治疗时间和剂量的累积，PN发生率会不断升高^[2][3]。

前期的临床经验及文献表明，早期转换为IRd方案治疗可以有效控制疾病，提高治疗应答率，同时减轻PN的发生率及其严重程度。MM-6和INSIGHT MM研究二次分析^[4][5]结果显示，相较于继续接受V-based治疗的患者，转换IRd方案后治疗持续时间（10.8 vs 5.3个月）、缓解率及患者生存率具显著性优势；转换为IRd治疗组与持续V-based治疗组24个月无进展生存（PFS）率分别为85.7%和76.5%，24个月总生存（OS）率分别为94.0%和84.9%（图2）。

图2 MM-6和INSIGHT MM研究二次分析结果

我国开展的早转口服伊沙佐米方案的MM6-PLUS临床研究[1]进一步证实，转换为口服伊沙佐米方案后，缓解程度加深，其中高危患者总缓解率（ORR）达96%。113例患者转换为IRd/I-based方案，该人群总PI治疗的中位治疗时间为9个月，I-based方案的中位治疗时间为3个月，77%的患者仍在继续治疗。转为IRd/I-based方案后，严格意义的完全缓解（sCR）率由原来的9%提高至20%，CR率也由20%提高到25%，即患者的缓解率提高（图3）。

图3 MM6-PLUS研究患者缓解情况

该病例起始接受V-based方案治疗，但在2个疗程治疗后出现明显的PN副反应，而后尽早转换为了IRd联合治疗方案，治疗2个疗程之后疗效即达到了CR。综合我中心真实世界数据表明，早期转换为IRd联合方案，可助力更深缓解，同时提高患者生活质量。

蔡真 教授

• 浙江大学医学院附属第一医院

• 医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师

• 多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科骨髓移植中心副主任

• 浙江省卫生高层次创新人才

• 浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员

• 浙江省医学会血液学分会候任主任委员

• 中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长

• 中国免疫学会血液免疫专委会常委

• CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 副组长

参考文献

[1]Wenming Chen, et al. 2021 EHA. Abstract PB1646.

[2] Zhao W, et al. Ann Hematol. 2019 Dec;98(12):2793-2803.

[3] Bringhen S, et al. Blood. 2010 Dec 2;116(23):4745-53.

[4] Electronic poster presentation at the virtual 62nd Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), December 5–8, 2020.

[5] Rifkin RM, et al. 19th International Myeloma Society Annual Meeting Abstract P-204.