研究背景

随着靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的新型抗体药物偶联物（ADC）问世，乳腺癌的分类体系得到显著完善。DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06试验证实，新型HER2 ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在激素受体阳性（HR+）、HER2低表达（IHC 1+、IHC 2+/ISH-）的转移性乳腺癌患者中，疗效优于标准治疗（SOC）。这一突破将HER2低表达乳腺癌定义为独立治疗类别，也推动了对HER2表达连续谱中另一新兴亚型——HER2超低表达的关注。

HER2超低表达被定义为肿瘤细胞中少于10%存在不完全且微弱的膜染色，而HER2 0则为HER2无染色。DESTINY-Breast06试验显示，T-DXd著改善既往接受内分泌治疗的HR+/HER2低表达和HER2超低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），挑战了传统的二元HER2分类模式。但目前HER2超低表达的患病率尚不明确，并且真实世界中此类患者接受一线化疗患者的相关数据较为缺乏。因此，本研究旨在明确真实世界HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中HER2超低表达亚型的发生率，以及接受一线SOC化疗的临床结局。

研究结果

1. HER2超低表达的患病率

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2016年1月至2023年2月期间，在法国西部癌症研究所（ICO）接受一线SOC化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。共纳入320例患者，中位年龄62.4岁（范围27-91岁）。初始分类中，61.9%（198例）为HER2低表达，38.1%（122例）为HER2 0。经病理专家重新评分后，HER2 0组被重新判读为HER2超低表达（50例，15.6%）和HER2低表达（72例，22.5%）。HER2状态评估中，85.9%（275例）来自转移灶组织，14.1%（45例）来自早期病变样本。HER2超低表达组中转移性组织占比90%，原发性组织占比10%，HER2低表达组中转移性组织占比84%，原发性组织占比16%，HER2 0组中转移性组织占比87%，原发性组织占比13%。

2. 患者基线特征与治疗情况

三组患者年龄分布相近（HER2超低表达组中位62.5岁，HER2低表达组62.8岁，HER2 0组61.9岁，p=0.3931）；ECOG体能状态≥2的患者比例分别为26.0%、21.7%和26.4%（p=0.5790）；HER2超低表达组内脏转移比例（82.0%）略高于其他两组（HER2低表达组70.7%，HER2 0组72.2%，p=0.2742）。

既往内分泌治疗线数中位值方面，HER2超低表达组为0（0-3），HER2低表达组和HER2 0组均为1（分别为0-4和0-2）；既往接受CDK4/6抑制剂治疗的患者比例分别为46.0%、43.4%和45.8%。54.0%的HER2超低表达组患者、46.5%的HER2低表达组患者及45.8%的HER2 0组患者将SOC化疗作为转移性乳腺癌一线治疗。HER2超低表达组一线化疗以紫杉烷单药（64.0%）和蒽环类药物（10.0%）为主，与其他两组存在差异（紫杉烷单药使用比例：HER2低表达组46.5%，HER2 0组41.7%，p=0.0394）。

3. 生存结局分析

中位随访时间为39.4个月（95%CI：37.1-47.6），三组随访时间分别为HER2超低表达组39.6个月、HER2低表达组38.9个月、HER2 0组47.6个月。

整体生存数据：HER2超低表达组中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为7.9个月（95%CI：4.6-19.0），HER2低表达组为7.3个月（95%CI：6.4-9.1），HER2 0组为6.2个月（95%CI：4.6-8.9），组间差异无统计学意义（p=0.6036）；中位真实世界总生存期（rwOS）分别为19.5个月（95%CI：10.7-33.4）、21.5个月（95%CI：19.0-25.8）和16.6个月（95%CI：11.9-23.6）（p=0.1849）；中位TTNT分别为8.7个月（95%CI：4.8-19.5）、8.2个月（95%CI：7.0-9.9）和7.0个月（95%CI：5.1-10.3）（p=0.6551）。

亚组分析：既往接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中，三组中位rwPFS均降低，分别为HER2超低表达组4.6个月（95%CI：2.7-21.4）、HER2低表达组6.1个月（95%CI：5.5-7.3）、HER2 0组5.6个月（95%CI：3.8-8.7）；骨转移患者的中位rwPFS更长（三组分别为25.0个月、17.4个月、33.0个月），而内脏转移患者中位rwPFS较短（三组分别为7.5个月、6.6个月、5.1个月）。

多因素分析：调整混杂因素后，HER2低表达与HER2 0相比，rwPFS（HR=0.97，95%CI：0.70-1.33，p=0.8422）和rwOS（HR=0.73，95%CI：0.52-1.02，p=0.0642）无显著差异；HER2超低表达与HER2 0相比，rwPFS无显著差异（HR=0.69，95%CI：0.45-1.06，p=0.0915），但rwOS显著改善（HR=0.62，95%CI：0.40-0.98，p=0.0417）。ECOG体能状态≥2（rwPFS：HR=2.15，p<0.0001；rwOS：HR=2.02，p<0.0001）和存在内脏转移（rwPFS：HR=2.29，p<0.0001；rwOS：HR=2.38，p<0.0001）是不良预后因素。

讨论

本研究结果提示，在真实世界HR+/HER2-转移性乳腺癌一线SOC化疗人群中，HER2超低表达的患病率为15.6%，与既往研究估计的20%左右相近。DESTINY-Breast06试验报告HER2超低表达患病率为21.7%，而早期乳腺癌队列研究中该比例略高（24.9%-34.6%）。值得注意的是，本研究中41.0%的HER2 0患者经重新评分被归为HER2超低表达，提示精准HER2检测的重要性。

生存结局方面，HER2超低表达组接受一线SOC化疗的中位rwPFS和rwOS与HER2低表达组相近，且均优于HER2 0组，这与DESTINY-Breast06试验中两组生存数据（rwPFS分别为8.3个月、8.1个月）一致。

此外，本研究存在局限性：单中心回顾性设计可能引入偏倚，HER2超低表达亚组样本量较小导致部分估计值置信区间较宽；并且缺乏中心病理复核及基因组特征数据，无法探索HER2超低表达与分子亚型或耐药通路的关联。

结论

HER2超低表达占HR+/HER2-转移性乳腺癌的15.6%，接受一线SOC化疗的临床结局与HER2低表达患者相近。鉴于HER2靶向ADC药物在该人群中的明确疗效，对HER2-患者进行常规HER2重新评分，有助于指导个体化治疗策略，改善患者预后。未来需开展多中心、大样本研究，进一步验证HER2超低表达的临床特征及靶向治疗的长期获益。

参考文献：

Mathiot L, Kerdraon O, Le Borgne F, et al. Real-world analysis of HER2-ultralow in HR+/HER2- metastatic breast cancer: prevalence and first-line chemotherapy outcomes. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359251378863.

审批编号：CN-178707 有效期至：2027-02-24

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