腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一类罕见、具有局部侵袭性的间叶源性肿瘤。尽管手术是目前多数 TGCT 患者的标准治疗方案，但该疗法存在复发风险高、需反复手术等诸多不足。而系统治疗对于手术切除可能会导致功能受限或出现较严重并发症的症状性TGCT成年患者可以有效的控制肿瘤生长，改善躯体功能和患者生活质量。因此，系统治疗在TGCT的治疗中亦具有重要地位。

TGCT同时具备炎症性与肿瘤性特征，病理机制较为复杂，研发有效药物需要对其机制进行深入研究与分析。集落刺激因子- 1（CSF-1）是目前已知的TGCT驱动因素之一，也是潜在治疗靶点的研究重点之一。针对TGCT的系统治疗方案目前正在积极研发中，尤其是在不适宜接受手术治疗的患者中备受关注。近期，一项发表于Crit Rev Oncol Hematol的综述全面盘点了TGCT靶向治疗的机制与进展^[1]，本文整理了其中的重点内容，以飨读者。

•TGCT的治疗策略

手术切除（滑膜切除术）仍是TGCT的标准治疗方法之一。然而，手术术式的选择取决于TGCT患者的临床和影像学表现。结节型TGCT的首选治疗方法是边缘切除，而弥漫型TGCT则采用广泛滑膜切除术。开放手术和关节镜手术各有优缺点，对于哪种方法更受临床医生青睐尚未达成共识。鉴于弥漫型TGCT患者术后复发率高，单纯手术可能并非所有患者的最佳一线治疗。随着对TGCT分子机制的理解日益深入，新型治疗手段也在不断开发中。

•病因与病理生理学

目前已知结节型和弥漫型TGCT主要由CSF-1过表达引起。尽管致病因素相似，但两种类型TGCT的临床表现和进展不同，弥漫型TGCT表现出比结节型更具侵袭性的病程。现有证据表明，CSF-1/CSF-1R和RANK/RANKL信号轴均在TGCT的发生发展中起推动作用，为药物研发提供了潜在的治疗靶点。除此以外、TNF-α、JAK2、PARPγ等靶点也具有一定的临床价值。

•免疫调控与CSF-1

CSF-1是单核巨噬细胞存活、增殖、分化和功能的主要调节因子，在癌症、炎症性疾病和先天免疫中发挥重要作用。CSF-1R介导的信号传导参与免疫细胞趋化、迁移和活化，与多种炎症性疾病和癌症相关。在TGCT中，大多数细胞表达CSF-1R，而CSF-1仅存在于少数细胞中。近期研究发现，共表达podoplanin和CD90的肿瘤性滑膜衬里细胞是CSF-1过度产生的来源，为肿瘤的关键细胞起源。1p11-13易位使TGCT细胞产生高水平CSF-1，触发旁分泌环路，导致CSF-1R表达细胞积累。CSF-1R在巨噬细胞和巨细胞中高表达，但在肿瘤细胞中不表达。

TGCT由单核细胞、多核巨细胞、炎症细胞、嗜铁细胞和巨噬细胞组成。巨噬细胞与肿瘤细胞共同促进TGCT发生发展，被CSF-1募集后形成炎症微环境，促进血管生成并可能抑制适应性免疫。CSF-1R抑制剂靶向旁观者巨噬细胞和巨细胞而非肿瘤细胞，使肿瘤缩小、肿瘤细胞群集中，但肿瘤细胞数量未减少。

TGCT中还观察到高比例的T细胞、NK细胞和B细胞。CSF-1/CSF-1R抑制剂可改变T细胞活性，在体外可耗竭肿瘤相关巨噬细胞和FOXP3+调节性T细胞，增强CD8+T细胞浸润，提示巨噬细胞和T细胞调节作用可能转化为软组织和骨肉瘤的免疫治疗。

•治疗靶点

TGCT潜在治疗靶点包括TNF-α、CSF1、RANKL、JAK2、PPARγ及CSF-1/CSF-1R轴。TNF-α与CSF-1可促进单核细胞/巨噬细胞增殖，CSF-1为更有效靶点；RANKL在TGCT中高表达，抗RANKL抗体可抑制巨细胞生成，CBL突变导致JAK2持续磷酸化，但非所有病例均有，JAK2目前未作为治疗靶点研究；PPARγ可作为伴脂肪细胞分化TGCT的靶点，相关Ⅱ期研究已开展。CSF-1/CSF-1R轴为核心研究方向，1p13易位导致CSF-1过表达，触发肿瘤景观效应使旁观者巨噬细胞积累，中断该轴可抑制肿瘤发生、减少体积，临床试验前景良好，但目前治疗仅靶向巨噬细胞和单核细胞，需进一步研究直接靶向肿瘤细胞的方法。

•药物治疗

虽然手术是目前TGCT的标准疗法，但多种系统治疗药物已经获批或正在研究中。系统治疗已经成为TGCT多模式治疗的重要组成，尤其适用于肿瘤不可切除或因其他原因不适合手术治疗的患者。

近年来，CSF-1/CSF-1R轴作为治疗靶点已被广泛研究，研究药物包括伊马替尼、尼洛替尼和吡昔替尼（Pexidartinib），匹米替尼（Pimicotinib）。回顾性分析显示，局部晚期、转移性或复发性TGCT患者接受伊马替尼治疗后症状有所改善，客观缓解率（ORR）约为30%；接受尼洛替尼治疗的局部晚期TGCT患者在12周和5年时的无进展生存（PFS）率分别为92.6%和53%。

吡昔替尼是一种靶向CSF-1R的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗伴有严重并发症或功能受限且不适合手术的TGCT成人患者的药物。III期ENLIVEN研究显示，在第25周，根据实体瘤疗效评价（RECIST）标准，吡昔替尼组与安慰剂组的ORR分别为39%和0%。

匹米替尼是一种高选择性的靶向CSF-1R的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其III期MANEUVER研究的初步结果显示，匹米替尼治疗25周时，患者的ORR达54.0%，而安慰剂组仅3.2%，同样展示出令人鼓舞的疗效。此外，Lacnotuzumab、vimseltinib、emactuzimab等药物也在TGCT领域展开了一系列探索并取得了不错的初步结果。

将系统治疗与手术联合，以缩小肿瘤提及从而提高手术可行性的策略仍有待深入研究。现有数据显示，无论患者既往是否接受过手术，系统治疗都可以改善TGCT患者的症状，并可能为患者赢得手术机会。目前，TGCT的最佳治疗策略仍在积极探索中。

总结观点

本综述总结了目前对TGCT发生机制的认识，并详细概述了其中的关键驱动因素及其对应的治疗靶点。然而，TGCT不同亚型的临床管理仍存在若干关键挑战，包括药物治疗的具体定位，以及此类治疗总体的安全性与有效性。同时，长期治疗时疗效能否维持、长期治疗的毒性反应是临床实践面临的重要挑战。

总体而言，针对TGCT的靶向治疗迎来了跨越式发展，但CSF-1R抑制剂靶向的是巨噬细胞，而非肿瘤细胞本身，因此，仍需要进一步开发并探索更多针对TGCT的靶向治疗手段。

此外，尽管对 TGCT 发病机制的认识已有诸多突破，但部分方面仍有待深入阐明，例如结节型 TGCT（N-TGCT）与弥漫型 TGCT（D-TGCT）之间的分子差异。两种亚型在细胞层面的差异已被明确阐述，但其分子水平的差异对更高效的诊断和管理具有重要意义，仍需进一步研究。

参考文献

[1] Xu H, et al. Tenosynovial giant cell tumor (TGCT): Mechanisms and advances in targeted treatments. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Dec;216:104951.

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