作者：北京工商大学校医院（米娜）；陆军总医院皮肤科（夏志宽）

皮肤光老化主要是由日光中紫外线辐射引起的皮肤老化，临床表现多样：皮肤质地改变如皮肤粗糙、细皱纹、松弛；色素性改变如毛细血管扩张、色素沉着，以及各种增生性改变如脂溢性角化病、甚至癌变。由于皮肤光老化主要发生在暴露部位，对患者容貌和心理都有显著影响。

强脉冲光（intense plused light，IPL）嫩肤术是一种非剥脱性、非侵入性的嫩肤治疗技术，具有操作方便、创伤小、疗效确切的特点，受到广大美容就医者信赖并在临床上广泛应用。但IPL治疗皮肤光老化的机制尚不清楚。现就IPL治疗皮肤光老化过程中的机制研究进展综述如下。

一、皮肤光老化的发生机制

长期紫外线（ultraviolet radiation，UV）照射可引起皮肤的多种细胞成分和组织结构改变，主要表现为胶原成分减少（主要是I型胶原和Ⅲ型胶原）和异常弹性纤维沉积。紫外线照射通过两个方面造成真皮胶原的改变：一方面是通过诱导c-Jun，下调I型前胶原和Ⅲ型前胶原的基因表达，抑制胶原蛋白合成，并诱导其降解；另一方面，紫外线辐射会刺激并激活各种细胞和组织产生和释放细胞因子，大量细胞因子的表达能够引起炎症反应，加重了紫外线照射所导致的损伤，可促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的基因转录，上调MMPs（MMp-1及MMP-3为主）的表达，最终引起胶原酶及基质降解酶的产生增多，导致胶原的分解加速，从而加快胶原蛋白降解，生成分散、无序的胶原蛋白，最终导致胶原纤维的含量减少，皮肤出现松弛和皱纹。再者，真皮弹力纤维在很大程度上增粗、交联、卷曲，最终形成无定形的颗粒结构。El-Domyati等研究结果表明，皮肤自然老化与光老化是一个相互叠加的过程。

紫外线还可通过活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）间接产生作用，ROS可以产生多重效果，例如：脂质过氧化，活化转录因子，发生DNA链断裂等。紫外线导致皮肤光老化的机制有：（1）损伤DNA；（2）进行性蛋白质（胶原）交联；（3）免疫抑制：通过诱导抗原刺激的反应抑制途径，直接抑制表皮朗格汉斯细胞的功能使皮肤的免疫监视功能减弱，引起皮肤光老化；（4）产生大量的氧自由基和细胞因子，尤其是激活核因子KB（NF-KB）造成细胞的损伤。

二、强脉冲光的作用原理

IPL生物效应的主要作用机制是作用于皮肤组织产生的光热作用和光化学作用。（1）选择性光热作用原理：特定光谱的IPL能穿透表皮，黑色素、血红蛋白或胶原纤维等靶组织吸收光能并转化为热能，产生光热作用，黑色素、血红蛋白及毛细血管受热变性、凝固、降解，最终使色斑变淡、消失，毛细血管闭塞。（2）光化学作用：IPL作用于色素基和胶原还可以产生光化学作用，一方面使胶原纤维和弹力纤维重新排列，另一方面促进成纤维细胞（fibroblast，FB）增殖和胶原合成，达到去除细皱纹和嫩肤的效果。

2002年Negishi等报道，可能与黑色素细胞位于基底层，它大量吸收IPL的能量，局部温度明显升高，使附近的胶原蛋白变性，促使该部位的新胶原合成有关。邓向东和李世荣[6]用IPL照射兔皮肤后观察发现：有效的照射部位在两周后出现真皮层的胶原纤维增生、染色增强，真皮浅层较明显。30 d达到高峰，维持一段时间后缓慢下降，90 d照射部位胶原纤维染色仍强。提示IPL的作用持续时间可能在3个月内。IPL形成了热损伤伤口，在恢复期间会产生炎性细胞浸润、葡萄糖胺聚糖增加等生理效应；同时，细胞的非典型性及极性等也会发生变化，这可解释激光光子嫩肤后几个月内皮肤得到持续改善。对于受治疗血管，内皮生长因子的破坏可刺激血管的细胞素活性，有利于蛋白的再生，改善面部毛细血管扩张。基于上述作用产生消除、减轻皮肤各种色素斑，增强皮肤弹性，消除细小皱纹，改善面部毛孔粗大和皮肤粗糙，改善发黄的皮肤等作用。

三、强脉冲光治疗皮肤光老化的作用机制

1．MMPs及其抑制剂在强脉冲光治疗皮肤光老化中的作用：MMPs是一组锌依赖性内肽酶，能降解几乎所有的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分。它可以由很多种细胞产生，如FB、角质形成细胞、肥大细胞、内皮细胞和巨噬细胞。MMPs以非活性形式结合在其内源性抑制剂中。炎症，紫外线照射和正常的老化过程可以使其激活，从而增加细胞外基质成分如胶原的降解。

金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）是一种小分子量的蛋白质，TIMPs与MMPs以1：1的比例结合。真皮胶原的合成或降解受到细胞中MMPs与TIMPs动态平衡的调节，当MMP作用大于TIMP时，胶原趋于降解；反之，胶原趋于合成。目前，就MMPs和TIMPs在IPL嫩肤中的作用和机制仍未形成一致观点。

王明利等用IPL照射大鼠皮肤，结果发现IPL照射后MMP-1、TIMP-1蛋白表达显著升高，同时胶原表达增加。Gu等用IPL照射人类臀部皮肤后MMp-1，MMP-3，MMP-9，MMP-12，TIMP-1 mRNA及蛋白表达普遍增加，I型胶原合成增加。提示MMP与TIMP之间的平衡发生变化，可能促进了新生胶原合成。两位研究者都从在体水平证实了IPL促进MMP/TIMP表达增强，说明MMP及其抑制剂TIMP之间的动态平衡可能发生了变化，引起胶原合成增加，产生了嫩肤效果。

Luo等检测IPL照射后成纤维细胞MMP-1，MMP-2的mRNA表达水平在IPL照射后呈时间依赖性下降，而MMP-1及MMP-2蛋白分泌水平无明显改变。这一结果与上述在体实验的研究结果不一致。这可能与单一的成纤维细胞对IPL的反应与在体皮肤复杂的细胞分子调控网络不同有关，两者调节机制的不同尚待进一步研究。袁宁和赵俊英研究发现，IPL照射可增强人皮肤中MMP-1，MMP-8。TIMP-1的表达，提出后3者对皮肤重塑起一定的作用。

2．皮肤FB增殖活性在IPL治疗皮肤光老化中的作用：皮肤光老化过程中FB活性功能受损是一个重要的原因，表现为FB的生长活力降低，增殖能力逐渐下降，细胞周期延长，甚至出现明显的生长间隙阻滞，其标志之一就是细胞周期不可逆地停滞在G。期。FB合成前胶原的功能决定了皮肤胶原的含量，反映为皮肤的弹性和强度的差异。目前，公认的观点：IPL可以促进皮肤胶原的合成。

但发生的机制目前有两种观点：Wu等研究提示，IPL可直接促进FB生长活力，促进FB中I型和Ⅲ型前胶原mRNA的表达，进而促进胶原的合成，改善皮肤的弹性。Raulin等认为，IPL通过选择性光热解作用，导致胶原损伤，启动损伤修复过程，导致胶原含量增加。刘红梅等研究表明，IPL可通过调节正常周期蛋白（如周期蛋白CyclinDl和CDK2）的表达进而促进正常的和长波紫外线I（UVAI）损坏后的异常皮肤FB的增殖，对长波紫外线（UVA）诱导的FB的衰老起到保护作用。

IPL的直接作用方式和间接作用方式可能同时存在。一方面通过IPL直接促进成纤维细胞的增殖活化，产生新的胶原；另一方面IPL通过调节周期蛋白，刺激某些因子，胶原损伤再修复等间接过程促进FB增殖活化，进而促进新生的胶原产生。间接调节方式比较复杂，涉及的分子生物学机制尚需深入研究。

3．β转化生长因子（TGF-β）在IPL治疗皮肤光老化中的作用：TGF-β家族是一组调节生物大分子合成的多功能细胞因子。其中TGF-β1是皮肤细胞外基质生物合成的最主要的调节因子。在IPL嫩肤机制中研究最为广泛。TGF-β1具有多种生物效应，几乎所有细胞都有TGF-β1受体。TGF-β1是目前已知最强的促纤维化的细胞因子，可强烈促进FB增殖和促进胶原蛋白的分泌。Wang等对IPL照射后TGF-β1蛋白在mRNA水平的变化进行研究。他们通过TGF-β1 mRNA原位杂交实验检测IPL照射15只大鼠背部皮肤后，不同时间点上mRNA水平的变化情况，发现IPL能增强皮肤中的TGF-β1 mRNA的表达，为IPL照射后TGF-β1分泌增强提供转录水平的依据。提示TGF-β1在真皮重塑嫩肤中起着重要作用。

Lu等对在体外培养的人FB的IPL照射后，TGF-β1及其c-jun氨基末端激酶（JNK）抑制剂干预后的分泌情况进行了研究。他们通过对FB不同能量密度的照射后发现，IPL在低能量密度下可以抑制TGF-β1的分泌，而在更高的能量密度下则促进分泌。JNK抑制剂抑制了TGF-β1分泌。说明了IPL对TGF-β1分泌的双向影响是其嫩肤的潜在机制。Huang等研究结果也验证了上述结论，他们还发现细胞外调节蛋白激酶（ERK）抑制剂对TGF-β1分泌没有显著影响。TGF-β1分泌可以通过的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路介导，IPL照射的同时可诱导TGF-β1分泌，弥补了ERK介导的增殖下降。IPL的生物学效应比较复杂，其机制有待我们进一步研究。

4．细胞因子在IPL治疗皮肤光老化中的作用：细胞因子是宿主防御过程中参与体内许多疾病的病理生理过程的重要因子，具有广泛的生物学活性。细胞因子的免疫调节机制尚不明确，但是在IPL中细胞因子的表达改变是存在的。有研究报道了IPL治疗炎性疾病中IL-10和TNF-a的显著改变，推测IPL可能通过细胞因子复杂的网络机制起到了嫩肤作用。IL-10是一种抑制性细胞因子，表皮角质形成细胞是IL-10在皮肤产生的主要来源，IL-10上调，可以导致局部和全身的免疫抑制。TNF-α是一种主要由活化的单核巨噬细胞产生的糖蛋白，是一种重要的炎性介质和免疫调节因子。Taylor等在对IPL治疗痤疮的实验中发现530 nm的IPL显著减少炎症病变，可能通过新型的抗TNF-α效应和独立的IL-10的上调效应而发挥作用。

IL-10的诱导的抑制作用可能有助于抗炎作用，这可以解释IPL-PDT对炎性皮肤病的治疗。我们推测在IPL治疗皮肤光老化过程中可能存在TNF-α的下调作用，同时存在IL-10的抑制作用。但细胞因子的种类还有很多，它们可能产生协同或拮抗作用，IPL的分子生物学机制还需进一步研究。

三、IPL对皮肤的损伤作用及机制

使用IPL的非剥脱性嫩肤技术已经非常普及，但其中相当重要而通常被忽略的问题是：长期使用是否安全，重复使用是否会导致皮肤老化。Brazil和Owens对多个全脸IPL的短期和长期临床效果进行了定量评价，发现IPL在改善光老化皮肤中不良反应和风险非常小。Campolmi等也报道了IPL嫩肤技术是不良反应最小且最有效和安全的。王瑞艳等研究发现，多次IPL照射不会出现细胞老化指标的改变。但在临床的治疗过程中，个别患者会出现多次IPL治疗后皮肤的敏感性增加和皮肤变薄等损伤。

近年来一些研究表明，IPL反复照射能增加DNA损伤，进而导致p16和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclearantigen，PCNA）的高表达。PCNA在细胞DNA损伤的修复或细胞正在复制这两个增殖活性状态下表达，是了解细胞增殖活性状态的重要指标。虽然在小鼠的动物模型中没有出现毒性改变，但是p16和PCNA在皮肤反复暴露IPL下出现的变化意味着进一步的研究是必要的。另外，研究发现长时间的IPL治疗之后，可引起表皮肿瘤抑制基因蛋白p53基因的过度表达，特别是老年人中表现明显。

p53基因的表达增加可能导致DNA的损伤增加，从而增加皮肤肿瘤的危险性。这些非剥脱方式的嫩肤技术长时间的使用和表皮p53基因的表达之间的关系，还需要进一步的分析和探讨。还有一项研究发现，激光的长时间使用可以显著的诱导氧化应激，使脂质过氧化物浓度的增加，这是UVA的典型标志，但不诱导胸腺嘧啶二聚体。可见激光的使用可能对患者产生潜在的不良反应，为了确保安全和最大水平的使用，还需要不断深入研究。

四、结语

IPL技术是迄今为止改善光老化皮肤效果最理想的一项治疗技术，在非剥脱嫩肤领域占有重要地位，与传统治疗皮肤老化的方法相比，具有不可替代的优越性。但随着科技的发展，家庭使用的IPL治疗仪应运而生，频繁的使用和不规则的操作给患者带来了不可避免的危害。如何提高光子嫩肤技术的使用而又给患者带来最大的益处，是将来皮肤科医师和研发人员的首先要考虑的问题。目前，光子嫩肤技术的生物学机制还不很清楚，涉及的分子生物学机制还需进一步研究，更重要的是研究者要评估长期使用的危险性。在安全性得到保障的前提下，使绝大多数患者获得显著的临床效果。

来源：中华医学美学美容杂志2016年8月第22卷第4期