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2017年ADA年会将在6月12日下午发布DEVOTE研究（NCT01959529）的完整结果，这是一项长期国际多中心、随机双盲、活性药物对照、平行组及事件驱动的3b期研究，旨在得出在高风险糖尿病">2型糖尿病患者中，德谷胰岛素（Insulin Degludec）与甘精胰岛素在心血管安全性方面头对头比较的结论性证据。

研究设计回顾

DEVOTE研究从2013年10月至2014年11月在20个国家的436个研究中心共纳入7637例心血管高风险的2型糖尿病患者，在标准治疗的基础上被随机分配至德谷组或甘精组。其中6506例患者既往有心血管疾病或慢性肾病，其它患者也伴多种心血管危险因素。作为以事件驱动设计的研究，本研究将持续至累计出现633例阳性主要终点事件。

主要入选人群：应用≥1种口服或注射降糖药物治疗的HbA1c≥7.0%或在应用≥20IU基础胰岛素的情况下HbA1c<7%的2型糖尿病患者，根据患者是否已合并心血管疾病分为两个人群：

● ≥50岁且既往有心血管疾病或中度慢性肾病患者；

● ≥60岁且具有以下情况之一者：微量白蛋白尿或蛋白尿；高血压及左室肥厚；左室收缩或舒张功能异常；踝肱指数<0.9。

研究主要终点：随机化后复合终点事件（心血管死亡，非致死性心肌梗塞或非致死性卒中）发生的时间。次要终点是严重低血糖发生率及全因死亡、严重不良事件发生率、导致研究药物停用的不良事件发生率。研究采用的是德谷胰岛素与甘精胰岛素相比较的非劣效性设计。

研究背景

● 德谷胰岛素：去掉胰岛素B链第30位氨基酸，然后通过1个谷氨酸连接子与1个16碳脂肪二酸。并添加了锌、苯酚，与其脂肪酸和连接子形式共同发挥作用，通过皮下多六聚体聚集及与白蛋白的可逆性结合，达到延长作用时间的效果。其半衰期接近 25 小时，稳态血药浓度作用时间超过 42 小时，每天 1 次注射可发挥持久、稳定的降糖作用。德谷胰岛素每天给药一次，给药时间上可以更灵活（间隔 8-40 小时）不影响其有效性和安全性。

德谷胰岛素分子图

● III期研究的荟萃分析显示，德谷胰岛素与甘精胰岛素相比，在1型糖尿病及未用过或已用过胰岛素的2型糖尿病患者中，HbA1c控制水平相似，但低血糖风险和胰岛素需要量较低。荟萃分析显示，在相同HbA1c控制水平时，德谷组较甘精组在总体低血糖风险方面低9%，而夜间低血糖风险低26%。这种优势在2型糖尿病更明显，在1型患者中不那么明显。

● ORIGIN研究（甘精胰岛素起始干预减少结局事件研究）显示，经过7年的随访，与标准治疗相比，甘精胰岛素对于IFG、IGT或2型糖尿病患者在心血管终点方面无显著差异。因此，甘精胰岛素既无显著心血管获益，也无心血管安全之忧。

值得指出的是，ORIGIN研究的研究人群纳入了大量糖尿病早期甚至前期的患者，心血管风险较低，不易得出心血管事件获益差异的结果。而DEVOTE研究纳入的都是心血管高风险人群，从理论上讲较ORIGIN研究更易得出差异。

尽管III期研究显示出德谷胰岛素较甘精胰岛素在低血糖风险和胰岛素需要量方面有一定优势，但它们是否在心血管结局方面也是有差异的呢？相信头对头比较的DEVOTE研究将给出我们一个答案。

参考文献：

1.Marso MP, et al. Design of DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) – DEVOTE 1. Am Heart J. 2016;179:175-83.

2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01959529?term=NCT01959529&rank=1 

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