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2017年6月29日，2017年POST-ASCO会议信息交流会暨泛珠三角肿瘤进展研讨会（CSWOG）在广东广州白云宾馆隆重召开。来自中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院的邱录贵教授对2017年慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗进展进行了精彩报告，详情如下：

一、CLL治疗前需明确的几个问题

1.  是否具有治疗指证

CLL作为一种惰性肿瘤，在无治疗指证的情况下，应尽量避免治疗。因此，首先应确定患者是否需要治疗。临床中，约一半的患者在就诊时无治疗指证。

需要指出的是，患者意愿不再作为治疗指证。

2.  遗传学预后分层

CLL的治疗方案选择主要取决于遗传学预后分层和体能状态。不管是美罗华前时代还是美罗华时代，遗传学均是CLL重要的预后判断因素。目前最主要的细胞遗传学不良因素为13q缺失。

3. 年龄及体能状态评估，是否为“unfit”

CLL大多发生于老年人群，而患者本身伴随的合并症会影响方案的应用，因此治疗前需进行体能状态评估。目前应用较多的是疾病累计评分系统（CIRS），如图4。

4.  治疗目标、预期等因素

数年来，随着治疗的演进，CLL的总体反应率、完全缓解、中位无进展生存、总生存等均逐渐提高。目前，氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR方案）是年轻、体能状态好、无17p-患者的首选一线治疗方案，但对于17p缺失的患者，该方案仍不能改善其预后。

近几年出现的BR方案（苯达莫司汀-利妥昔单抗）曾对FCR方案造成挑战。为此，研究人员开展了一项大型对照性试验比较了BR和FCR。结果显示，BR方案并不优于FCR方案，对于年龄超过65岁且体能状态良好的患者，疗效可能优于FCR方案。另外，BR方案也不能克服不良遗传学对预后的不利影响。

因此，治疗前应明确预后分层，并结合体能状态，即耐受性良好或耐受性不良，才能明确治疗目标以及预测结局。初治CLL具体治疗流程如下图：

二、复发患者的治疗

多数CLL患者在治疗后会发生进展或复发。治疗时也要根据患者是否存在治疗指证来决定。治疗方案的选择取决于一线治疗后缓解时间的长短。

三、重要进展

近年来，CLL的靶向治疗越来越受到重视，分子靶向药物日益发展，很多新型药物如雨后春笋般出现。针对BCR信号通路的小分子抑制剂，如BTK抑制剂Ibrutinib（伊布替尼），PI3Κδ抑制剂Idelalisib（CAL-101）以及BCL- 2抑制剂ABT-199等。这些药物单药治疗复发/难治CLL的有效率为54%~71%，且可能不受TP53异常、del（11q）等的影响。

新型抗CD20抗体如Obinutuzumab（GA101）较利妥昔单抗具有更强的抗肿瘤效应，GA101单药治疗复发/难治CLL的有效率达62%，疗效显著优于利妥昔单抗。有研究显示，GA101与苯丁酸氮芥联合治疗780例伴合并症初治unfit患者的疗效。结果显示，这种联合方案可显著延长老年、unfit患者的生存。

ABT-199治疗难治/伴TP53 异常的CLL有效率达到84%，效果非常理想。

值得关注的另一药物是伊布替尼，是近年CLL治疗方面的最大进展之一。有研究显示，伊布替尼单药治疗复发/难治性CLL（包括高危临床和遗传学特征）时显示出高频率缓解。随访超过2年后，无进展生存和总生存均达到75%，亚组分析显示可以克服11q-和IGHV未突变型的不良预后。另有研究探讨了伊布替尼与其他方案联合治疗CLL的疗效。比如大型临床试验HELIOS显示伊布替尼联合BR方案显著提高了无进展生存。另外，研究者对包含1210例患者的3项研究进行了汇总分析，短期随访结果显示伊布替尼对不同遗传学CLL亚组均有效，并且基本上克服了ICHV-UM不良预后影响。Burger等报道了伊布替尼联合利妥昔单抗治疗高危CLL的Ⅱ期临床试验结果，39例可评估患者的ORR为95%。

另外一种高选择BTK抑制剂——BGB-3111，本届Lugano国际淋巴瘤大会报道了澳大利亚1期/2期的初步研究结果。该研究入组了B细胞恶性肿瘤患者（如下图），其中包括CLL。中位随访约14个月，复发/难治患者的总有效率达94%，且安全易耐受。1期剂量探索性试验明确的2期试验剂量为160mg BID。

Idelalisib是被批准联合利妥昔单抗治疗复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的首创PI3Kδ抑制剂。研究显示，与利妥昔单抗单独使用相比，Idelalisib联合利妥昔单抗治疗复发伴有不良遗传学特征的CLL时，能显著改善无进展生存。另有研究显示，Idelalisib联合免疫化疗发难时，对既往接受过治疗、难治和高危CLL（包括17p缺失/TP53突变）患者具有潜在的临床疗效。另外，Ibrutinib联合BR的疗效明显优于BR方案，可显著减少疾病进展及死亡风险。

Venetoclax（ABT-199）是一种高选择性抑制BCL-2的口服靶向药物，多项研究证实可显著提高复发/难治性CLL患者的预后，并有望克服17p缺失这一高危遗传学异常所带来的不良预后影响。德国的一项多中心Ⅱ期临床研究纳入107例伴17p缺失的复发难治性CLL患者，给予Venetoclax单药治疗。结果发现，患者的总缓解率达79.4%，并且其中10.3%达深度缓解，1年的PFS和OS分别为72%和87%。虽然药物毒性反应发生率高，但总体耐受性较好。

另外，来自德国的CLL2-BAG研究（下图）采用苯达莫司汀减瘤，序贯二代CD20单抗obinutuzumab 、BCL-2抑制剂Venetoclax维持治疗。该治疗方案的初步结果极好，外周血微小残留病灶阴性率可达91%，无预期外不良反应，无临床溶瘤反应发生，所以该治疗方案是很有前景的一种治疗方案。

另一个研究热点是CAR-T细胞疗法，多项研究已证明CAR-T疗法在CLL中的活性。复发难治性CLL患者单用CAR-T疗效，约25%~45%的患者获得持久性完全缓解。另有研究显示与伊布替尼可能存在协同作用。

四、小结

综上所述，很多新的靶向药物已应用于CLL的治疗，从而改善临床结果；这些新的药物可能会在未来CLL的治疗中发挥至关重要的作用。伴随这些新的药物的出现，CLL患者有望能获得更好的反应，特别是对于那些复发或难治性患者及其他伴有高风险的临床和遗传学特征的患者。

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