[长城会2017]王吉云教授：硝酸酯类药物，你用的对吗？
硝酸酯类药物是心血管科的临床常用药，具有起效快、疗效确切、经济方便、治疗范围广的优点，它用于临床已经有100多年的历史。在2017年长城会的“心血管全程保护”论坛，北京同仁医院心脏中心的王吉云教授讲解了如何科学地使用硝酸酯类药物以及使用误区。
一、硝酸酯类药物的适应证
1. 心脏病
">冠状动脉性心脏病
➤急性冠脉综合征：控制心肌缺血，或控制合并存在的高血压、心力衰竭，需持续静脉应用硝酸酯；下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯。
➤慢性稳定性心绞痛
➤无症状性心肌缺血：对无症状心肌缺血患者进行抗缺血治疗可有效改善临床预后；硝酸酯可有效减少无症状心肌缺血的发作频率和持续时间，改善心功能。因此，冠心病患者，无论有无胸痛症状，只要有缺血存在就不能停用硝酸酯。
➤在CABG和冠脉造影PCI手术中的应用：CABG围术期易发生心肌缺血及高血压，可使用静脉硝酸酯控制高血压，缓解心肌缺血；PCI中冠脉注射硝酸酯可缓解术中的冠状动脉痉挛、缓解心肌缺血、鉴别冠状动脉狭窄的性质。
2.急慢性心力衰竭
静脉硝酸酯在心衰治疗中的定位是缓解症状，及时使用改善心衰预后的治疗。应用指征包括ACS、缺血性心肌病、心肌病（扩张型、围产期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病（以瓣膜反流为主的）、高血压等合并急性左心衰或慢性心衰急性加重期。
慢性心力衰竭在β受体阻滞剂、ACEI/ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯；硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。
心衰时静脉使用硝酸酯注意事项：
➤硝普钠易引起“窃血现象”，不宜用于冠心病、肝肾功能不全的心衰患者，可用于高血压伴心衰的患者。
➤对于严重二尖瓣狭窄、肥厚性梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主动脉瓣狭窄以及以右心衰为主的心衰发作，硝酸酯类血管扩张剂易致低血压，应慎用。
3.高血压危象和围手术期高血压
二、权威指南推荐
2006ESC稳定性心绞痛诊疗指南：β受体阻滞剂不能耐受或者疗效较差时，尝试CCB或长效硝酸酯（I）。
2013ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南：稳定性冠状动脉疾病药物治疗：长效硝酸酯（IIa）。
2006AHA/ACC慢性稳定性心绞痛治疗指南：长效硝酸酯制剂用于减低心绞痛发作的频率和程度，并可增加运动耐量。
2016/2012ESC急慢性心衰指南：口服长效硝酸酯类药物可联合β受体阻滞剂等用于心绞痛持续发作的治疗（IIa）。
2014CCS稳定性缺血性心脏病诊断和管理指南：当患者不能耐受或禁忌β受体阻滞剂和/或长效CCB时，或经过上述药物充分治疗症状控制不满意时，建议加用长效硝酸酯类药物。
三、硝酸酯类的药理作用
1. 细胞作用机制
硝酸酯类药物是重要非内皮依赖性NO外源性供体。
图1 硝酸酯类的细胞作用机制
2.剂量-血管效应关系
硝酸酯类药物的扩张血管作用具有剂量依赖性，它能缓解心绞痛主要是因为小剂量应用扩张静脉血管，减少静脉回流，前负荷降低，心室张力下降，耗氧量相应的减少。
图2 硝酸酯类的剂量-血管效应
（1）小剂量：扩张大的容量血管（静脉），LVEDP下降
➤回心血量下降
➤心室容积下降
➤左心室灌注压和收缩压下降
➤心室壁张力下降（心肌耗氧量的决定因素）
➤心肌前负荷下降
（2）中剂量：扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注
➤心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张，心外膜下的冠脉扩张后有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧
➤扩张侧枝血管，有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区
图3 中等剂量硝酸酯增加缺血区血液灌注
（3）大剂量：阻力小动脉扩张，血压下降
➤心脏后负荷下降
➤心肌氧需求量进一步下降
3.抗动脉粥样硬化作用
4.抗栓作用
NO抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似，主要激活血小板的sGC，催化cGMP增加，改变纤维蛋白原与血小板表面结合。
四、硝酸酯类的分类及特点
不同的硝酸酯制剂在药代动力学、制剂特点、药物相互作用、不良反应等方面存在不同，科学应用硝酸酯类药物是关键。
➤硝酸甘油（NTG）：三硝基化合物，口服生物利用度非常低，仅用于舌下含服、透皮贴剂、喷雾制剂和静脉注射。
➤二硝酸异山梨酯（ISDN）：最佳给药途径为静脉点滴，口服生物利用度很低，不推荐口服使用。
➤单硝酸异山梨酯（ISMN）：最佳给药途径为口服，口服与静脉注射的生物利用度均为100%，且口服起效时间有时还要快于静脉注射，故5-单硝酸异山梨酯的静脉注射剂为不合理剂型。
表1 不同硝酸酯类药物的代谢特点
五、硝酸酯类耐药
1.何为硝酸酯类耐药？
硝酸酯类耐药是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应迅速减弱乃至消失的现象。出现耐受后，轻者必须增加剂量，重者即使增加用量也无法达到满意疗效。
口服硝酸酯的患者出现下列情况时，可能已经发生耐药，其产生原因可能与血管内皮巯基（-SH）耗竭有关：
➤尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍需要增加；
➤病人再三请求效果更好或药力更强的硝酸酯治疗；
➤运动耐量降低能显示出其失败。
2.如何预防或减少耐药？
预防或减少硝酸酯类耐药要留足「空白窗」，保证8-12 h的无药期。具体有下述方法：
（1）偏心给药：
➤ISDN普通片（作用时间 4～5 h）：10～40 mg tid/qid
➤5-ISMN普通片（t1/2 =5 h）：20～40 mg bid
图4 偏心给药
（2）偏心释放制剂：一天一次缓释长效ISMN，例如依姆多
➤起效迅速（0.5～1 h）
➤峰浓度持续 4～6 h，有效浓度维持 12～14 h，有效覆盖心绞痛高发时段
➤低于治疗浓度时间 10～12 h，有效避免耐药性
➤谷浓度非零状态，有效避免反跳性心绞痛
➤可以掰开服用，剂量调整更方便
➤血浆浓度不受食物的影响
六、常见的不良反应和禁忌证
头痛为硝酸酯类药物最常见的不良反应，发生率约为20%～30%。头痛与剂量有关，多为轻中度，长期使用可逐渐消失。需要注意的是，头痛消失并不意味着抗心绞痛作用消失。头痛持续不缓解的患者应停止使用。其他不良反应包括低血压（血容量不足时慎用）、眼压升高等。
硝酸酯的禁忌证包括肥厚性梗阻型心肌病、重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄、心脏压塞或缩窄性心包炎、限制性心肌病、已使用磷酸二酯酶抑制剂和颅内压增高。
专题报道更新中＞＞＞第二十八届长城国际心脏病学会议（2017）
