EGFR和ALK等驱动基因的发现不仅使NSCLC的治疗实现了分型变革，也将单一治疗模式进化至精准医疗时代。目前，对于驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方式是靶向治疗，但是靶向治疗耐药情况严重。临床普遍认为免疫治疗不适合驱动基因阳性的NSCLC患者，医脉通特意邀请了青岛大学附属医院于壮教授撰稿，与大家一起探寻免疫治疗对有EGFR、ALK、KRAS/TP53、STK11 、MET exon14等驱动基因突变的NSCLC患者的作用究竟如何。

于壮 教授

博士  硕士生导师  　

青岛大学附属医院肿瘤内科主任

青岛大学医学部肿瘤学教研室副主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委

山东省抗癌协会肺癌分会副主委

山东省抗癌协会化疗分会副主委

青岛市抗癌协会化疗专业委员会主委

从事肺癌临床综合治疗和实验研究

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）既往被认为是单一疾病，之后根据组织学类型分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等。EGFR和ALK等驱动基因的发现使NSCLC的治疗实现了从组织学到分子分型的变革，而治疗模式也从单一病种治疗转换成基于肿瘤的特定组织学和遗传特征的治疗，并从而进入了精准医疗时代。目前，对于驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方式是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs），然而几乎所有接受TKIs治疗的患者最终都会出现耐药。免疫治疗通过调控机体免疫系统增强抗肿瘤作用，能使部分患者长期获益，多种免疫检查点（如PD-1/PD-L1等）抑制剂已被获批用于晚期NSCLC患者的二线乃至一线治疗。但是免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的疗效仍不明确。

EGFR

EGFR突变阳性患者免疫治疗获益不明显

Lee等进行的Meta分析纳入CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR三项临床试验，评估免疫检查点抑制剂（nivolumab, n=292; pembrolizumab, n=691; atezolizumab, n=144）作为EGFR突变晚期NSCLC二线治疗与化疗（多西他赛，n=776）相比的总生存（OS）[1]。结果显示，在总体患者（n=1903）和EGFR野生型患者（n=1362）中，免疫检查点抑制剂能显著延长患者OS（P＜0.0001)，但在EGFR突变型患者（n=186）中，OS无明显差异（P＜0.81)。

Gainor等的回顾性研究中也发现，EGFR突变或ALK融合的患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效比野生型患者差，客观缓解率（ORR）分别为3.6%和23.3% [2]。Abdel-Rahman等进行的Meta分析同样发现，吸烟和EGFR野生型患者接受PD-1/PD-L1抑制剂疗效更好[4]。这些研究均表明，免疫检查点抑制剂在EGFR突变阳性患者中作用不突出。

在Yoshida等进行的日本单中心数据研究中，24例EGFR突变阳性NSCLC接受了nivolumab治疗[4]。单变量分析表明更高的布林克曼指数、前期更短的EGFR-TKI缓解持续时间（<6月）、罕见EGFR突变与更长的无进展生存期（PFS）相关，多变量分析提示罕见EGFR突变是nivolumab疗效的独立预后因素，可能是因为罕见突变和重度吸烟患者的肿瘤突变负荷更高。

EGFR突变伴PD-L1高表达人群可从免疫治疗中获益

最新发表的前瞻性开放标签的II期单臂ATLANTIC研究[5]，纳入444例至少进行了二线治疗（包括含铂方案化疗或TKI治疗）的晚期NSCLC患者[6]。按照EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平，将患者分成3个队列（队列1：111例EGFR+/ALK+ NSCLC ，PD-L1≥25%或＜25%；队列2：265例EGFR-/ALK- NSCLC，PD-L1≥25%或＜25%；队列3：68例EGFR-/ALK- NSCLC，PD-L1≥90%），对比分析durvalumab对不同EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平NSCLC患者的疗效。结果显示EGFR-/ALK-NSCLC患者（队列2和3，n=333）中的疗效优于EGFR+/ALK+ NSCLC 患者(队列1，n=111)，而PD-L1≥25%的EGFR-/ALK-患者疗效优于PD-L1＜25%患者，ORR 达12.2%。

在BIRCH II期研究中的PD-L1高表达（TC2/3或IC2/3）患者中，EGFR突变的患者ORR为31%，而EGFR野生型ORR只有22%，但EGFR突变中PD-L1表达高的患者相对较少，大约只有5%[5]。在CheckMate 012研究中，8例EGFR突变NSCLC患者中，有4例对nivolumab+ipilimumab产生应答，其中1例PD-L1≥1%，3例PD-L1≥50%[5,7]。Gainor等的回顾性研究中EGFR突变/ALK融合NSCLC患者PD-L1表达水平低和CD8+TILs浸润少，这也许可以解释为何突变型疗效差于野生型[2]。这些结果均提示PD-L1表达水平低可能是EGFR突变患者的免疫治疗疗效差的原因，而EGFR突变伴PD-L1高表达人群可能仍适于免疫治疗。

EGFR突变伴T790M阴性可从免疫治疗中获益

Haratani等将EGFR突变阳性NSCLC患者TKI治疗耐药进展后，按获得性耐药机制分为T790M突变阳性组/阴性组并接受nivolumab治疗，结果显示T790M突变阳性的患者中位PFS显著低于T790M阴性的患者，且T790M突变阴性的患者肿瘤中PD-L1的表达量更高，提示T790M阴性组较T790M突变阳性组更可能从nivolumab治疗中获益，可能是因为T790M阴性患者PD-L1表达水平更高[8]。评估nivolumab对比卡铂+培美曲塞化疗方案治疗EGFR突变的TKI耐药（非T790M突变阳性）非鳞NSCLC患者疗效的WJOG8515L（UMIN ID：000021133）随机对照研究正在进行。

由此可见，并不是所有的EGFR突变阳性NSCLC患者TKI耐药均不适于免疫治疗。通过对PD-L1表达和耐药机制的筛选，或许可以发现可以从免疫治疗中获益的EGFR突变阳性 NSCLC患者。在IMpower150试验中，EGFR突变阳性 NSCLC患者接受atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗后PFS显著改善，提示免疫联合治疗也许是EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段。

ALK

虽然ATLANTIC研究将EGFR突变和ALK重排的患者放在同一队列中，但进一步研究表明，两者免疫生物学性质可能有所不同。ALK重排的NSCLC患者PD-L1高表达的频率高于EGFR突变NSCLC患者，但仅EGFR突变NSCLC患者中观察到durvalumab的活性。因此，免疫检查点抑制剂在ALK重排NSCLC患者中作用不突出。

KRAS/TP53

Scheel等对NSCLC患者基因突变与PD-L1表达量相关性分析发现，KARS/TP53突变与PD-L1的表达呈正相关[9]。BIRCH II的研究数据显示PD-L1高表达的NSCLC患者中，KRAS突变的患者ORR为31%，KRAS野生型ORR为22% [5]。吴一龙教授团队发现TP53/KRAS突变会显著增加PD-L1的表达、免疫细胞浸润和肿瘤突变负荷， KRAS/ TP53突变患者在PD-1抑制剂中显著获益，尤其是共突变患者获益更为明显[10]。

STK11

STK11是一个调节细胞分裂的基因，研究显示STK11基因突变组中免疫浸润细胞较少。Scheel等研究结果同样发现STK11基因突变与PD-L1表达呈负向关系[9]。这些结果表明STK11突变可能降低免疫治疗疗效。STK11突变和KRAS突变经常共存，KRAS伴随STK11突变可能影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效。

MET exon14

NSCLC患者中大约有2-4%携带着MET exon14突变，与其他驱动基因相比，MET exon14突变的患者通常有吸烟史，同时有更高的PD-L1表达和更多的肿瘤免疫细胞浸润。但MET exon14突变对免疫疗法的反应不常见，低于靶向治疗观察到的结果，这可能与肿瘤突变负荷不高有关。

免疫检查点抑制剂联合EGFR-TKIs

临床前研究发现小鼠模型中EGFR-TKIs可以增强肺癌对PD-1抑制剂的敏感性。而临床研究表明免疫检查点抑制剂联合EGFR-TKIs疗效尚佳，但毒性突出且各异。

Antonia等人研究中EGFR突变阳性的NSCLC患者给予erlotinib联合nivolumab治疗，ORR可达19%，PFS达24周者占51%，OS达18个月者占64%，并且安全性可耐受[11]。但Ahn等人发现，AZD9291联合durvalumab治疗EGFR突变NSCLC患者中，间质性肺病的发病率高达38% [12]。Gibbons等人使用gefitinib联合durvalumab治疗EGFR突变NSCLC患者时，3/4级肝酶升高的比率高达40-70%[13]。

多项免疫检查点抑制剂联合EGFR-TKIs治疗NSCLC的临床研究（如NCT02088112\NCT02013219\NCT01454102）正在开展。

除了上述基因，POLE、RAS、MDM2/4等基因也被发现可以影响免疫治疗。不同的基因突变对免疫治疗疗效影响差异显著。基因检测除了用于指导靶向治疗，对免疫治疗疗效预测似乎也有作用。这也进一步提示我们，免疫治疗疗效预测不能仅依赖于PD-L1表达，肿瘤突变负荷、基因突变状态、免疫细胞浸润也需要纳入考虑范围，以期更全面地指导免疫治疗。 

参考文献：

1. Lee CK, Man J, Lord S, et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J Thorac Oncol 2017; 12(2): 403-7.

2. Gainor JF, Shaw AT, Sequist LV, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res 2016; 22(18): 4585-93.

3. Abdel-Rahman O. Smoking and EGFR status may predict outcomes of advanced NSCLC treated with PD-(L)1 inhibitors beyond first line: A meta-analysis. Clin Respir J 2017.

4. Yoshida H, Kim YH, Ozasa H, et al. Nivolumab in non-small-cell lung cancer with EGFR mutation. Ann Oncol 2018; 29(3): 777-8.

5. Peters S, Gettinger S, Johnson ML, et al. Phase II Trial of Atezolizumab As First-Line or Subsequent Therapy for Patients With Programmed Death-Ligand 1-Selected Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (BIRCH). J Clin Oncol 2017; 35(24): 2781-9.

6. Garassino MC, Cho BC, Kim JH, et al. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2018.

7. Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW, et al. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study. Lancet Oncol 2017; 18(1): 31-41.

8. Haratani K, Hayashi H, Tanaka T, et al. Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacy in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M status after disease progression during EGFR-TKI treatment. Ann Oncol 2017; 28(7): 1532-9.

9. Scheel AH, Ansen S, Schultheis AM, et al. PD-L1 expression in non-small cell lung cancer: Correlations with genetic alterations. Oncoimmunology 2016; 5(5): e1131379.

10. Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, et al. Potential Predictive Value of TP53 and KRAS Mutation Status for Response to PD-1 Blockade Immunotherapy in Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2017; 23(12): 3012-24.

11. Antonia SJ, Brahmer JR, Khleif S, et al. Phase 1/2 study of the safety and clinical activity of durvalumab in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology 2016; 27(suppl_6).

12. Ahn MJ, Yang J, Yu H, et al. 136O: Osimertinib combined with durvalumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer: Results from the TATTON phase Ib trial. J Thorac Oncol 2016; 11(4 Suppl): S115.

13. Gibbons DL, Chow LQ, Kim DW, et al. 57O Efficacy, safety and tolerability of MEDI4736 (durvalumab [D]), a human IgG1 anti-programmed cell death-ligand-1 (PD-L1) antibody, combined with gefitinib (G): A phase I expansion in TKI-naive patients (pts) with EGFR mutant NSCLC. J Thorac Oncol 2016; 11(4 Suppl): S79.