青少年白血病的诊断与治疗进展
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为了推广第60届美国血液年会新理论、新方法和新技术及国外血液领域的最新进展，中华医学会北京分会于2019年1月18日至19日召开“2019 ASH北京传达会”，会议邀请了诸多专家教授讲解美国血液年会相关内容，首都医科大学附属北京儿童医院的郑胡镛教授为大家讲授了青少年白血病
的诊断与治疗进展。
青少年白血病是广义儿童（0～18岁）白血病中的一个特殊部分，即年龄分布在12～18岁的白血病，但国外儿童医院或儿童医疗中心收治的青少年可以到25岁。
首都医科大学附属北京儿童医院的收治年龄范围为0～18岁，但青少年白血病患儿一部分在儿童医院按“大儿童”白血病方案诊治，一部分在成人医院按“小大人”行成人方案诊治，均未得到充分重视，尤其缺乏有效的青春期发育干预，导致青少年白血病患儿治疗效果和生存质量明显低于儿童白血病患儿。
自20世纪初以来，对青少年白血病及其肿瘤的研究日趋重视，如美国儿童肿瘤研究组（COG）在2000年成立了青少年肿瘤研究小组，欧洲BFM协作组也开展了对青少年肿瘤的研究，尤其是英国在2005年建立了“青少年癌症基金会（TeenageCancerTrust，TCT）”，使青少年白血病和肿瘤的诊治研究具有系统性和团队性。在TCT的资助下，目前英国一半以上的青少年白血病和肿瘤患者均能在具有特色的青少年中心得到团队综合治疗。
首都医科大学附属北京儿童医院从2010年开始组建青少年白血病多学科诊治团队（multi－disciplinaryteam，MDT），从医疗、护理、心理、内分泌、营养等多方面对白血病青少年进行干预，他们的治疗效果和生存质量不断提高。
1. 青少年白血病的生物和心理特点
1. 1青少年白血病的临床及生物学特点
青少年白血病具有自己独特的临床和生物学特点。研究资料表明，与儿童急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）相比，青少年ALL中的T淋巴细胞白血病较多，t（4；11）、4（9；22）发生率较高，而预后良好的因素如普通B淋巴细胞白血病、染色体多倍体、t（12；21）易位等在青少年白血病中却相对少见，这些生物学特点是导致青少年白血病治疗效果欠佳的重要因素。
近年来，随着基因测序技术的不断发展，发现青少年白血病的基因学特点也与儿童白血病相差很多。例如，Ph样ALL是指该ALL细胞不具有t（9；22），但其基因表达谱及临床表现与伴t（9；22）的ALL相似，预后也较差。在儿童ALL中，Ph样ALL的发生率约为10％，但在青少年ALL中，却高达25％～30％。并且通过单核苷酸多态性微阵列分析和基因表达谱分析还发现，儿童Ph样ALL细胞中ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRB基因与其他基因发生融合的频率较高，而在青少年Ph样ALL细胞中，JAK2的易位更为常见。另外青少年ALL中，NRAS和KRAS的突变也较高。
1. 2青少年白血病的心理特点
青少年处于青春发育的特殊时期，当他们不幸罹患白血病后，本身青春期具有的矛盾动荡性和心理反抗性更加剧烈。虽然他们具有较强的自我认知，但认知水平又不够成熟，在诊疗过程中常表现出性格古怪、表里不一，或脾气暴躁或冷漠相对，或刻薄回答或拒绝回答，甚至拒服药物或背地将药物丢弃，导致诊疗过程中依从性较差，这也是青少年白血病治疗效果不如儿童白血病的重要原因之一。
2. 青少年白血病治疗的临床试验研究及治疗方案选择情况
2. 1青少年白血病参加临床试验研究的情况
开展白血病方案的多中心临床试验研究是提高白血病治疗效果的最佳途径。研究发现，儿童白血病入组临床试验的比例明显高于青少年白血病入组临床试验的比例。在美国，85％的儿童白血病加入由美国国立癌症研究所资助的临床试验研究，但青少年白血病患者加入的临床试验研究却很少。Stiller等和Ferrari等总结了英国英格兰和威尔士地区1984年至1994年10年间的白血病诊治情况，发现＜14岁的白血病患儿中80％进入临床研究，而15～29岁的白血病患者只有36％进入临床研究。
2. 2治疗青少年白血病的方案选择
国外大量研究表明，采用儿童方案治疗青少年ALL的效果远较用成人方案的治疗效果好，5年无病生存率分别约为70％和40％。采用儿童ALL方案疗效好的重要原因是门冬酰胺酶的应用，而成人方案中则很少使用门冬酰胺酶。Muffly等在最近的一篇调查报告中发现，2008年以前在成人医院治疗的青少年ALL均未采用儿童方案治疗，在2008至2012期间，有31％的青少年ALL采用儿童方案治疗，但2013至2014期间又降到21％。而在儿童医学中心采用儿童方案治疗的青少年ALL，均获得与儿童相同危险度类型ALL相似的治疗效果，因此，建议对青少年白血病采用儿童方案进行治疗。
美国Dana-Farber癌症研究所等13家研究中心将儿童ALL方案推广至18～50岁的新诊断ALL患者，取得了良好效果。该研究共入组92例ALL患者，4年无病生存率达69％，并且对化疗药物的耐受较好［18］。关于青少年急性髓细胞性白血病（acutemyeloidleukemia，AML）目前研究报道较少。美国流行病监督及最终结果资料库（USSurveillanceEpidemiologyandEndResults，SEER）1975年至2011年期间的登记数据显示，年发病率为4.4／10万，15～29岁青少年AML的20年生存率为20％～27％。
美国MD安德森癌症中心总结了1965年至2009年收治的16～29岁432例青少年AML的诊治情况，占全部成人AML的11％。研究发现青少年AML的预后好于其他年长AML，但仍然低于儿童AML，5年无病生存率和总体生存率分别为28％和31％。国内目前尚无多中心和前瞻性的儿童及青少年白血病临床试验，但单中心报道仍提示青少年ALL的治疗效果明显低于儿童ALL。尽管如此，采用儿童方案化疗的效果也好于用成人方案的化疗效果。上海儿童医学中心报道64例10～17岁的青少年ALL患者，其7年的无病生存率为37％［21］；北京大学人民医院血液病研究所报道，用成人方案化疗41例13～18岁青少年ALL的3年预期无病生存率为32％。首都医科大学附属北京儿童医院总结了2008年至2012年收治的723例ALL病例，其中10～18岁青少年患者102例，均采用CCLG-2008儿童ALL方案治疗。相比儿童患者，青少年患者骨髓免疫分型具有更高T-系表达比例（14.71％比5.80％），且细胞遗传学特征分析提示青少年患者中存在明确的预后不良基因表现型t（9；22）（8.82％比4.99％）及t（1；19）（8.82％比5.15％）表达比例增高的趋势，而提示预后良好的t（12；21）（21.74％比8.82％）发生比例则显著降低。但在相同危险分组情况下，中危组中青少年组与儿童组2个年龄组5年整体生存率与无事件生存率差异无统计学意义，分别为（92.88％比90.86％）与（77.09％比82.90％）。但在高危组中，青少年组患者5年无事件生存率明显低于儿童组（42.78％比54.12％）。
3. 青少年白血病的综合治疗
随着总体治愈率和患儿对美好生活期望的不断提高，青少年白血病的生育问题、心理问题、社会问题等越发凸显，如果这些问题在治疗初期便给予充分的考虑和干预，其积极影响是不可估量的。由此，遵循青少年特点，与躯体疾病治疗同步进行生理、心理、家庭和社会等方面监测和干预的MDT应运而生。这在发达国家不仅相对普及，而且运作规范、团结高效，已成规模、成体系地发展到较高水平，其成员包括血液肿瘤学医师、护士、临床药剂师、麻醉师、心理学家／精神病学家、社会工作者、理疗学家、职业专家、营养学家、游戏师、教师、宗教牧师等。社会支持系统有患儿家长协会、各种癌症基金会、志愿者服务机构等。值得欣慰的是，我国多家医院也开始学习并建设针对青少年白血病的MDT，多维度、多层次的综合治疗，目标不再局限于让患白血病的青少年得到痊愈，而是要努力让他们成为正常人。
图1968-2009年儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）入选儿童癌症组和儿童肿瘤组临床试验的总体存活率。
3. 1青少年白血病的营养、内分泌监测与心理干预
白血病青少年是相对较特殊的群体，一方面经历着身心的巨大改变，另一方面又承受着化疗或放疗的打击，这时营养团队和内分泌团队的早期介入为患儿身体及其愈后提供了重要参考和保障。
在心理方面，青少年患儿比儿童要更关心自己身体状态和变化，在面对像白血病这样重大疾病时，他们更明白自己将要面对怎样的困难和危险。也正因如此，仍不成熟的他们更容易陷入焦虑、恐慌，甚至绝望之中。在长期的临床观察中发现，大多数患白血病的青少年在就诊和治疗过程中，男性患儿常叛逆易怒、拒绝配合，女性患儿由于遭受更大的压力，常冷漠寡言，甚至自暴自弃。这对之后进一步诊治及患儿身心预后极为不利。所以，青少年白血病从初诊就开始进行心理疏导和干预，如心理关怀、个别心理治疗、小组治疗和家庭系统治疗便显得至关重要。心理关怀贯穿于整个治疗及随访过程中，其不仅是医护人员的职责，更是每位医护关爱患儿情感的自然流露。一次神情专注的倾听，一句温暖人心的鼓励或许就能让他们打开心扉，勇敢起来。患白血病的青少年有较为独立的思考及探索能力，这就使得在与之交流时隐瞒病情往往会适得其反。再者，正值青春期的他们情绪波动较大，交流时言简意赅，更重要的是鼓励他们，告诉他们白血病是可以战胜的，往往会有不错的效果。除此之外，在诊疗过程中给这些白血病患儿提供游戏娱乐的环境，组织亲子文体活动等，也是促进沟通、增强心理支持的重要部分。当他们进入维持治疗阶段，病情和情绪趋于稳定后，鼓励其早日复学和回归社会，一方面能够使他们的免疫功能得到锤炼，另一方面更能促进其身心健康。这样以来，不仅是从外在给予他们力量，更是要让他们从内心获得自信。
首都医科大学附属北京儿童医院近年来开展了对儿童和青少年白血病的心理干预研究，发现对大部分的青少年白血病患者，真诚的心理关怀能使患者达到良好的治疗依从性和积极向上的心理状态，仅有＜5％的青少年患者需要进一步的专业心理治疗。青少年白血病专业心理治疗主要包括个别心理治疗、小组心理治疗和家庭系统治疗。个别心理治疗是通过对患儿或家长进行观察、倾听及交谈，了解他们的心理动态及障碍，用较为专业的心理干预手段，帮助他们树立起与病魔斗争的信心，正向积极面对白血病。小组心理治疗是以患儿团体或家长团体存在的共性问题为基础，采用普及性团体治疗技术手段，利用团体的情感支持、学习经验和正性体验，分别对白血病青少年团体或其家长团体开展小组治疗。家庭系统治疗则是以患儿整个家庭为干预对象，针对其家庭在面对白血病时，心理层面上出现的波动、问题等特点，通过交流、扮演角色、建立联盟、达到认同等方式，运用家庭各成员之间的个性、行为模式相互影响的效应，促进患儿整个家庭心理的健康发展，为白血病青少年的治疗提供良好的家庭氛围。
3. 2青少年白血病的社会支持
过去社会医疗保障制度的不完善是导致白血病患者放弃治疗的根本原因。白血病患者和家庭是一群被社会忽略的弱势群体，他们缺少制度的支持和社会的关注，倍感孤独与无助，甚至处于自生自灭的状态，大多数白血病家庭因孩子患病急速陷入经济困境。但随着国家经济的发展，儿童白血病已被我国政府高度关注，其社会医疗保障改革已写入了2010年第11届人民代表大会第3次会议的政府工作报告，并从此开启了农村儿童白血病的医疗保障试点，经过7年多的实施，取得了良好的支持效果。2017年12月12日，李克强总理视察武汉协和医院表示，将把目前针对农村贫困儿童的白血病医保政策惠及到所有白血病儿童人群。这给青少年白血病家庭带来了巨大福音。国力提升、医学进步使人们在战胜白血病的道路上已经取得了辉煌的成就，80％以上的儿童和青少年白血病可以被治愈。但社会偏见逐渐成为白血病家庭回归正常生活轨迹的又一重大障碍。白血病这种“血癌”不能完全治愈的思想根深蒂固，这使得已完全康复的青少年常常在求学、就业和婚姻等问题上遭遇不公正、不平等的对待。这就迫切需要社会各界共同努力，为白血病患儿劈开那扇偏见的大门。一方面加大对白血病的科普宣传力度，实事求是地向公众展示诊治白血病的发展成果，逐步打破白血病不可治愈的思维枷锁。另一方面，要鼓励青少年白血病患儿正视自己，让他们相信经历过重大磨难的自己比别人更有自信的底气，更能成为时代的弄潮儿和祖国的栋梁。
3. 3青少年白血病的生育功能保护
在治疗青少年白血病的发展历程中，烷化剂类（如环磷酰胺）化疗药及放疗对性腺毁灭性打击，致使患儿在治愈后无法生育的问题对患者本身及其家庭的打击可想而知。近年来，国外有些肿瘤医院已在临床开展治疗前对青少年进行生殖保护或补救措施，如针对女性患者进行卵巢转移术或胚胎、卵细胞冻存，针对男性患者进行精子冻存。对于无法进行精子冻存的男性，移植精原干细胞则给他们带去了希望，虽该技术尚处在实验阶段，但相信在不久的将来会成为这类男性患者的另一种选择。此外，在化疗前应用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂也不失为一种保护女性肿瘤患者生育功能的措施，但值得注意的是此项保护措施目前争论很大，尚无充足的证据建议在临床使用，推荐男性患者使用的证据更是寥寥无几。
随着白血病临床危险度分型指导分层化疗的应用，国内外治疗中、高危的ALL方案环磷酰胺用量已明显减少，甚至在治疗低危ALL时，已取消使用环磷酰胺。不可否认，这是保护青少年患者生育功能上的又一伟大进步。
4. 展望
随着靶向治疗、细胞免疫治疗，如嵌合抗原受体T淋巴细胞等新兴治疗手段的兴起，现行的很多治疗模式或许会被打破，但青少年白血病走向更多学科、更深层次综合治疗的趋势是必然的。面对多领域的相互交融，最有效的方式则是建立MDT。如果有条件建立起白血病青少年治疗中心（病房），那更是为青少年患儿们提供了全方位的保障。从我国实际情况来看，要建成像发达国家那样规范、高效、有规模、成体系的MDT还有很长的路要走，但合理利用现有资源组建一支优秀的MDT是完全能够实现的。首都医科大学附属北京儿童医院青少年白血病MDT从2010年始建至今已走过7年的光景，成员包括：血液／肿瘤学医师、护士、心理医师、内分泌医师、社会工作者、游戏师、教师（后3组成员由社会团体如北大阳光慈善协会的志愿者担任）。所以有理由相信，只要树立起青少年白血病综合治疗的理念、合理分配资源、团结奋进，在不远的将来，具有我国特色的青少年白血病MDT一定会在神州大地上绽放，符合我国白血病青少年实际情况的综合治疗体系一定会为这些祖国的花朵们保驾护航！
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