作者：郑宝庆，王晓华，南方医科大学皮肤病医院

溶质-载体基因( the human solute carrier， SLC) 超家族编码溶质转运蛋白，是人类基因组中第二大 膜蛋白家族，是构成细胞膜、细胞器膜转运蛋白的一 类膜蛋白［1］。目前 SLC 超家族由 55 个子家族组 成，编码约400 种功能蛋白基因，不同的溶质转运蛋 白数据库显示的溶质转运蛋白数目不同。人类基因 数据显示大约20%左右的人类基因组与疾病有关， 而大于50%的 SLC 家庭成员与人类疾病相关，这表 明溶质转运蛋白在人类疾病中非常重要。目前，对 溶质转运蛋白的研究已经深入到人类疾病的各个领 域，本文对近年来研究比较充分的几种皮肤病与 SLC 基因的关系进行综述。

1 SLC 超家族的成员分类及功能

溶质转运蛋白其命名起源于 20 世纪 90 年 代［2］，目前 HGNC 根据基因的不同特征、同源性、功能及结构进行分类，认为具有 20%蛋白序列同源性 的溶质转运蛋白即为同一子家族［3］。SLC 超家族的 命名规则是“SLC”+“一个代表家族的数字”+“一 个英文字母”+ “代表该成员在家族中编号的数 字”，比如 SLC3A1 就表明该溶质转运蛋白是 SLC 超家族第3 家族的第1 个成员［4］。SLC 家族结构有 两大共同结构特征: 非对称性跨膜螺旋( pseudosymmetry in the TMs) 和不连续的螺旋结构( discontinuous helices) ，且其结构中常常包括各种各样的折叠， 在人类 SLC 中最常见的四种结构折叠区为 MFS 样 折叠、 LeuT 样折叠、 NhaA 样折叠和 GltPh 折叠［5］。 SLC 超家族的表达在翻译、转录和蛋白水平上 受到调控，调控表达的途径和机制较广泛，其蛋白产 物可表达于所有细胞膜和细胞器膜上，主要分为四 种类型:协同转运蛋白、交换转运蛋白、易化转运蛋白及孤儿转运蛋白，负责参与无机离子、氨基酸、脂 肪酸、神经递质和糖类等各种基质的跨膜转运［6］。 基因改造动物模型表明， SLC 超家族参与许多重要 的生理功能，包括营养供应、代谢转化、能量稳态、组 织发育、氧化应激、宿主防御和神经调节等。经人类 基因组研究鉴定发现， SLC 超家族是癌症、代谢性疾 病、心血管疾病、免疫紊乱、神经功能障碍等各种疾 病的易感或致病基因［7］，如 SLC26A4 基因发生突变 可以导致耳聋、 SLC30A2 基因突变导致新生儿锌缺 乏症、 SLC52 基因突变导致多种颅神经麻痹等［3］，现 许多 SLC 转运蛋白已被成功用于药物研发。

2 溶质转运蛋白在皮肤病中的研究

2. 1 SLC 与麻风 SLC11A1 位于人染色体 2q35， 编码人类自然抵抗性相关巨噬细胞蛋白( natural resistance associated macrophage protein 1， NＲAMP1) ， 目前发现 SLC11A1 蛋白主要分布在巨噬细胞吞噬 溶酶体膜上，其位于静息巨噬细胞晚期胞腔内，调节 吞噬体内锰、铁等金属二价离子的转运，是一种调节 蛋白［8］。SLC11A1 可泵出吞噬体内的二价阳离子， 造成吞噬体内细菌或细胞 Fe2 + 和 Mn2 + 摄取障碍， 从而消化杀灭细菌。SLC11A1 基因一旦变异，这一 功能就会减弱或丧失，难以控制胞内菌的复制，从而 可能影响巨噬细胞对细菌的消灭功能［9］。研究显 示人类 SLC11A1/Nramp1 基因多态性与宿主对麻风 的易感性有关［10］。Pereira-Suarez 等［11］检测了 48 例墨西哥麻风患者的组织样本，结果发现在大多数 患者皮损中， SLC11A1 和 iNOS 呈高表达，且表达水 平与皮损处麻风杆菌菌量呈正相关。进一步研究 ＲAW264. 7 小鼠吞噬细胞发现 SLC11A1 缺陷可导 致 NO 合成减少， TNF-α、 IL6 和 IL10 增加［12］，其他 动物实验进一步证实仅 SLC11A1 + / + 小鼠可对细 菌感染产生早期炎症反应［13］，且在巨噬细胞中， SLC11A1 通过抑制蛋白-酪氨酸磷酸酶活性来调控 巨噬细胞的功能，进而调控与 NO 产生相关的信号 通路和巨噬细胞对感染的反应［14］。近期 Xu 等［15］ 发现 SLC11A1 蛋白自身的磷酸化也可活化 NF-κB 并上调 NO 的产生，增强巨噬细胞生物学活动，影响 多种感染性疾病的发病。

2. 2 SLC 与红斑狼疮 SLC15A4 位于人染色体 12q24. 33，编码溶酶体中质子耦合组氨酸和寡肽协 同转运蛋白。该基因主要在大脑和免疫细胞中发生 转录，尤其是在浆细胞样树突状细胞( plasmacytoid dendritic cells， pDCs) 和 B 细胞中［16］。GWAS 显示 SLC15A4 与系统性红斑狼疮密切相关，中国、韩国均有相关研究报道 SLC15A4 基因中存在与 SLE 有 关的 SNPs 位点。研究显示 SLC15A4 基因缺陷的 C57BL/6-Faslpr 小鼠，仍可产生 pDCs，但突变细胞 合成 IFNI 障碍，不能对内涵体中 TLＲ 配体起反应， 同时 SLC15A4 基因缺陷小鼠可出现自身免疫抗体 减少、淋巴结和脾脏肿大减轻、肾脏损害改善及小鼠 生存期延长等，因而推测 SLC15A4 可能成为治疗红 斑狼疮的潜在靶点［17］。实验表明 TLＲ7 和 TLＲ9 在 SLE 中起着关键作用，可活化自身反应性B 细胞，并 通过 pDCs 触发 IFNI 的产生，且 TLＲ7、 IFNI、 IFN-α 可共同作用诱导产生致病性免疫球蛋白 IgG2a 和 IgG2c，促进自身免疫抗体的合成。Kobayashi 等［18］ 发现 B 淋巴细胞中 SLC15A4 缺陷可抑制免疫球蛋 白向 IgG2c 转换，降低自身抗体的产生，并认为 SLC15A4 缺陷可引起体内组氨酸平衡失调，干扰内 涵体酸化和 TLＲ7 激活，阻断 TLＲ7 介导的 mTOＲIＲF7 -Ⅰ型 IFN 通路触发，从而抑制 B 细胞产生自 身抗体。最新研究认为，Ⅰ型 IFN 在大部分具有严 重表型的自身免疫性疾病患者当中起到了重要的作 用，但存在小部分非依赖于Ⅰ型 IFN 的轻微表型患 者， Pollard 等［19］利用 HgCl2 诱导Ⅰ型 IFN 非依赖性 的系统性自身免疫，结果发现在该型自身免疫当中， 复杂衔接蛋白 3( AP3) 的晚期内涵体、 SLC15A4 蛋 白、 TLＲ 介导的 NF-κB 信号通路均起到了重要作 用，内涵体 SLC15A4 缺乏可抑制该型自身免疫，而 IＲF7 及Ⅰ型 IFN 的作用并不显著。研究 SLC15A4 基因为阐明 SLE 发病机制提供了线索，虽然其中的 具体机制还没有完全阐明，但 SLC15A4 可能成为红 斑狼疮治疗的下一个突破口。

2. 3 SLC 与银屑病 SLC2A1 位于染色体 1p34. 2， 其编码的蛋白也称为 GLUT1，是葡萄糖转运蛋白家 族的主要成员之一，其主要作用是将葡萄糖转运至 细胞内。研究表明， GLUT1 几乎存在于人体的每个 细胞，包括红细胞和血脑屏障等，其本身可作为葡萄 糖转运的一个限速因素，在机体的能量代谢中发挥 至关重要的作用［20］。Tao［21］及 Abdou［22］等发现与 正常人对照相比， GLUT1 在银屑病患者皮损中的表 达明显上调，且 GLUT1 表达量与银屑病皮损处的 棘层增生呈正相关，此外 GLUT1 的表达与 Ki37 的 表达呈正相关，提示 GLUT1 可能与角质形成细胞 的增殖有关。最近 Hodeib 等［23］等通过实时定量 PCＲ 发现 GLUT1 mＲNA 表达亦上调，且通过统计 分析发现银屑病皮损中 GLUT1 表达与 PASI 评分、 表皮厚度、炎症细胞密度和微血管密度等均呈显著正相关，对银屑病的诊断及严重程度的判断具有重 要的提示性意义。银屑病和恶性肿瘤都具有特征性 的细胞过度增殖和局域性缺氧，杨井等［24］应用实时 定量 PCＲ 和 Western blotting 检测不同缺氧时间段 HaCaT 细胞表达 GLUT1 的 mＲNA 及蛋白水平，其 发现 mＲNA 水平和蛋白水平均明显增加， GLUT1 的蛋白水平变化与 HaCaT 细胞增殖相关，其推测银 屑病皮损中可能存在类似现象。虽然 SLC2A1 在银 屑病中具体作用机制尚不清楚，但为银屑病的诊断、 治疗及效果评估提供新的思路。

2. 4 SLC 与皮肤肿瘤

2. 4. 1 SLC25A43 与基底细胞癌 SLC25A43 基因 位于染色体 Xq24，编码一种位于线粒体内膜上的转 运蛋白，起到联系线粒体和细胞质的作用。而基底 细胞癌作为皮肤白皙者最常见的癌症类型，其发病 率正迅速增加， Prosen 等［25］通过免疫组织化学和实 时定量PCＲ 研究发现SLC25A43 基因在基底细胞癌 中的基因及蛋白表达水平较正常对照而言明显降 低，但具体影响机制尚未明确。在 此 之 前， SLC25A43 基因缺失被发现存在于女性患者的多种 癌症疾患中( 包括 HEＲ2 阳性乳腺癌) ，据此可推测 SLC25A43 基因是一种抑癌基因。此外有研究显 示，在没有基因缺失的情况下，乳腺癌中 SLC25A43 基因的 CpG 岛的甲基化程度更高，不排除该基因表 达改变可能会影响线粒体功能，进而参与肿瘤的发 生发展［26］。这一现象为基底细胞癌的病因及诊断 提供了线索，还有待进一步研究。

2. 4. 2 SLC3A2 与皮肤鳞状细胞癌及黑素瘤 SLC3A2 位于染色体11q12. 3，其编码的蛋白也称为 CD98hc 蛋白，为二聚体跨膜糖蛋白 CD98 的重链成 分，在正常的皮肤稳态维持和皮肤受伤修复中有重 要作用。皮肤鳞状细胞癌在皮肤肿瘤中占第二位， 仅次于基底细胞癌。Cantor 等［27］发现 SLC3A2 的 表达与多种肿瘤密切相关，且临床预后较差，其中包 括皮肤鳞状细胞癌，大量研究显示 CD98 可以促进 肿瘤细胞的增殖和生长，体外研究使用 CD98 抑制 剂则可抑制肿瘤细胞的增殖和生长。Estrach 等［28］ 通过实验证实即使 Ｒas 基因突变诱导小鼠肿瘤形 成，这时敲除 SLC3A2 可引起肿瘤生长衰退并促进 皮肤的修复。通过进一步的探索，研究者发现 SLC3A2 主要通过两方面作用达到上述效果，一是 维持细胞微环境的稳定，二是通过增加 Ｒho 激酶 ( ＲOCK) 的活性，使得 YAP/TAZ 通路调节的转录增 加。这些结果都证实 SLC3A2 的研究对皮肤鳞状细胞癌的诊断和治疗具有重要意义。Theodosakis 等［29］对人类蛋白图谱计划的数据进行了生物信息 学分析发现在黑素瘤中 SLC3A2 的表达量明显高于 良性黑色素细胞。对此， Theodosakis 等［29］对包含 59 例不同分期黑素瘤标本进行免疫组织化学及数 据分析研究，并且对人类癌症基因图谱中 SLC3A2 的基因表达情况进行了分析，均发现 SLC3A2 在黑 素瘤中表达上调，且 SLC3A2 mＲNA 表达升高是黑 素瘤后期的独立预后因素，对黑素瘤的诊断及预后 的判断具有重要的提示性意义。

3 结语

目前关于 SLC 超家族的研究越来越多， SLC 已 经被证实在麻风、系统性红斑狼疮、银屑病及皮肤肿 瘤等多种皮肤病中存在差异表达，有望成为多种皮 肤疾病诊断及判断预后的新的标志物，并且与相关 疾病的生物学行为密切相关，包括疾病的发生或者 消退，为相关疾病的诊断及治疗提供新的思路。但 若想更充分地认识 SLC 超家族影响调节相关皮肤 疾病的具体作用，则需进行更充分的细胞学及动物 学实验进行探索，这将是人们研究的下一个重点。

参考文献略。

来源：郑宝庆，王晓华，溶质转运蛋白( SLC) 与皮肤病[J],中国皮肤性病学杂志[J],2019,33（6）：709-711.