2019乳腺癌治疗进展年度回顾暨北方沙龙冬季论坛于2020年1月3日-4日在北京召开。本次会议由北京医学会乳腺疾病分会、中国临床肿瘤学会专家委员会、北京医学奖励基金会和背景乳腺疾病防治学会联合举办，主题为年度进展回顾和指南修订。会议期间，中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授对HER2阳性乳腺癌新辅助/辅助治疗进展进行了梳理和回顾。详情如下：

HER2阳性早期乳腺癌全面进入靶向时代

曲妥珠单抗的成功，将HER2阳性早期乳腺癌原本最高的复发风险降到了普通乳腺癌的水平，让我们不再谈HER2而色变，但HER2阳性早期乳腺癌的预后仍有待提高。

乳腺癌的新辅助治疗

相对于传统术后辅助治疗，手术前的全身辅助治疗即新辅助治疗是一种新模式。其优点包括更早的全身治疗、使肿瘤降期、提供长期预后的预估指标、获得体内药敏信息指导用药。

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的目的

一是提高保乳保腋窝的机会；二是科学算命：预知患者的长期预后信息；三是精准治疗：了解患者个体对于治疗方案的敏感性，以制定个体化的治疗策略。

精准扶贫：筛选高危患者加强治疗

未取得PCR的HER2阳性患者复发率高，辅助治疗选择T-DM1可明显改善预后。对于HER2阳性早期乳腺癌，新辅助治疗后未达到pCR患者的复发或死亡风险明显高于新辅助治疗实现pCR的患者。

KATHERINE研究显示：中位随访41个月时，T-DM1对比曲妥珠单抗显著降低了50%的复发风险，T-DM1显著增加了11.3%的IDFS绝对获益。2019年EMSO ASIA大会上公布了KATHERINE研究中国人群数据分析，结果显示，新辅助治疗non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者中使用强化T-DM1辅助治疗，3年iDFS绝对获益达到13.4%（HR 0.57）。

HER2阳性乳腺癌优选新辅助治疗

优选新辅助治疗的原因有三：PCR率高，提高保乳保腋窝的机会；可预知患者的预后信息；了解患者的个体对于治疗方案的敏感性，以制定个体化的治疗策略。

HER2阳性早期乳腺癌：新辅助 vs 辅助治疗

低危HER2阳性早期乳腺癌无需过强的辅助治疗，亦无需新辅助治疗。 

如果没有淋巴结转移，肿瘤小于2cm，预计复发风险低，术后辅助治疗只需wPH或4TcH，应优选手术，再术后辅助治疗。

如果有淋巴结转移或肿瘤大于2-3cm，预计复发风险中到高危，术后辅助治疗需要6TCH(P)或4EC-4TH(P)，应优选新辅助治疗，之后手术治疗，在根据肿瘤残留情况决定术后辅助治疗方案。

ATEMPT研究旨在评估T-DM1对比TH（紫杉醇+曲妥珠单抗）辅助治疗是否具有更低的毒性，以及是否与I期HER2 +乳腺癌临床可接受的无病生存期（DFS）相关。2019年SABCS大会上的结果显示，中位随访3年时，T-DM1组和TH组分别有11例和6例 DFS事件发生，3年DFS率分别为97.7%和92.8%。本研究首次报道了T-DM1单药用于I期HER2+乳腺癌的辅助治疗。在研究的人群中，T-DM1的复发率很低，T-DM1组的CRT显著少于TH组，但未达到预设的毒性能相对降低40%。

PCR是否应是新辅助的主要追求目标仍存在争议

认为PCR是目标的原因主要有三方面：一是最大程度地缩小肿瘤，最大化保乳保腋窝率，减少手术创伤；二是未来得到一个可预知的良好预后；三是指导术后辅助治疗的依据。反之，不同意PCR是主要目标的原因有：提高生存率才是治疗的主要目的；PCR不代表不会复发；见好就收，适可而止，减少系统治疗带来的副作用。但矛盾是对立统一的，应尽量使用既定的标准治疗，不同患者有不一样的临床目的，对于中危患者，应尽量完成标准治疗，不轻易缩短标准治疗。

HER2阳性乳腺癌新辅助双靶的选择

III期NeoALTTO旨在探索pCR和非pCR的HER2阳性乳腺癌患者的RFS和OS的结果。最终结果显示，拉帕替尼、曲妥珠单抗、和联合组的3年RFS分别为78%、76%和84%。拉帕替尼和曲妥珠单抗组的RFS无差异（HR =1.06，P =0.81），联合治疗组与曲妥珠单抗组也无差异（HR = 0.78，P =0.33）。虽然不同单药或联合治疗组间的RFS和OS无差异，但研究证实，新辅助治疗获pCR患者的RFS和OS较非pCR者有所改善，与未获pCR的患者相比，pCR患者的3年RFS改善（HR=0.38，P=0.0003），OS也明显改善（HR=0.35，P=0.005）。

NeoSphere研究早期结果证实化疗联合曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案优于化疗联合曲妥珠单抗方案，前者可以更好的提高pCR，基于此，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合方案获批用于高风险HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，NeoSphere研究的五年随访显示，无论是否达到pCR，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗均能改善患者PFS和DFS。

APHINITY研究旨在评估曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗用于HER2阳性可手术乳腺癌患者的疗效。初次分析时（截止日期2016年12月19日），中位随访时间为45.4个月，在意向治疗(ITT)人群中，帕妥珠单抗组预计3年无浸润性疾病生存率（iDFS)为94.1%，安慰剂组为93.2%(HR= 0.81，P = 0.045)，而这种获益在淋巴结阳性（HR=0.77）和激素受体（HR）阳性患者（HR=0.76）中更明显，2019年SABCS大会上公布了6年随访数据，中位随访时间为74.1个月(截止日期2019年6月19日)，ITT人群中，两组的6年iDFS率分别为90.6%和87.8%，淋巴结阳性患者还是能从联合组中继续获益（HR=0.72），6年IDFS率为4.5%。而淋巴结阴性患者IDFS的HR为1.02。同样，HR阳性患者继续能从联合组中获益（HR=0.73）。HR阴性患者的IDFS HR为0.83。

如何根据新辅助反应选择升级或降级治疗

KATHERINE研究：非PCR患者辅助升级到T-DM1显著降低复发率，该方案已获NMPA和FDA批准，但该治疗的脑转移比例未降低，高达5.9%。

降级需谨慎：即使pCR，仍有相当一部分患者复发转移。

HER2阳性乳腺癌靶向治疗时代的展望

单克隆抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、margetuximab、Patritumumab

双特异性抗体：ZW25、MCLA 128、GBR1302

小分子抑制剂：拉帕替尼、来那替尼、pyrotinb、tucatinib、Poziotinib、阿法替尼、TAS 0728

抗体偶联药物：T-DM1、MM302X、Pf06804103、A166

总结

HER2阳性早期乳腺癌治疗方案的困惑：

是否所有HER2阳性均应优选新辅助？中高危

PCR是否应是新辅助的主要追求目标？是，也不是

双靶的选择？曲妥珠单抗+帕妥珠单抗目前最优

如何根据新辅助反应选择升级或降级治疗？升级T-DM1，降级需谨慎