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激素受体(HR)阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%。内分泌治疗是这类患者最主要的治疗利器，从他莫昔芬到芳香化酶抑制剂，再到氟维司群，从内分泌单药到内分泌联合，经历了数十年的发展，日趋成熟。而随着CDK4/6抑制剂等靶向药物的出现，激素受体阳性乳腺癌的治疗又开启了新的时代。在2020年1月3日-4日召开的2019乳腺癌治疗进展年度回顾暨北方沙龙冬季论坛上，江苏省人民医院殷咏梅教授回顾了晚期HR阳性乳腺癌治疗热点，详情如下：

1、CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群的一线、二线治疗数据终或OS优势

（1）MONALEESA-7研究:首个CDK4/6抑制剂联合AI的OS结果

MONALEESA-7研究是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，对比了Ribociclib和安慰剂联合内分泌治疗用于绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌。这是全球首个对绝经前患者应用CDK4/6抑制剂的III期临床研究，2019年ASCO大会上公布的数据显示，ribociclib组对比安慰剂组，可以显著延长患者OS，两组的mOS分别为NE（未达到）、40.9个月；降低了29%的死亡风险（HR 0.71；95%CI：0.54～0.95；P=0.00973），这是第一个证实有统计学意义的OS延长的CDK4/6抑制剂研究。

（2）MONALEESA-3研究：首个CDK4/6抑制剂联合氟维司群的OS结果

MONALEESA3研究是一项评估CDK4/6抑制剂Ribociclib+氟维司群用于绝经后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌一线治疗或仅接受≤1线内分泌治疗的晚期患者疗效的III临床研究。2019年ESMO会议上公布了Ribociclib+氟维司群组PFS长达33.6个月，而对照组为19.2个月。

同时与对照组相比，Ribociclib+氟维司群组患者的OS亦有显著改善，两组中位OS分别为40.0个月和中位OS未达到 （HR=0.72；95%CI:0.57-0.92，p=0.00455）。亚组分析结果显示在一线和二线治疗患者人群（包括辅助治疗12个月内病情复发的患者）的OS获益与整个研究群体的结果一致。

（3）MONARCH 2研究：进一步验证CDK4/6抑制剂联合氟维司群的二线获益

MONARCH-2是一个全球性、双盲III期临床试验，旨在对比CDK4/6抑制剂 Abemaciclib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效。

2019年ESMO会议上公布了MONARCH-2达到了OS的关键性次要终点,研究显示，与单药氟维司群治疗组相比，Abemaciclib+氟维司群显著延长患者的PFS及OS：中位PFS分别为16.9个月 vs 9.3个月（HR=0.536；95% CI:0.445-0.645；P＜0.0001）；中位OS分别为48.8 vs 40.7个月（HR=0.787；95% CI:0.606-1.021)。Abemaciclib联合氟维司群将成为HR阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗新选择。

（4）MONARCH plus研究：首次验证了氟维司群或NSAI联合CDK4/6抑制剂在中国患者中的疗效

MONARCH plus研究是一项在以中国患者为主的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性中进行的随机、双盲、III期临床研究，其研究对象分为两大队列。队列A是CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合AI对比AI单药，队列B是CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群对比氟维司群单药。

MONARCH plus研究达到预设的终点，队列A证实Abemaciclib联合NSAI具有统计学及临床意义上PFS的显著改善（中位PFS未达到，安慰剂联合NSAI组中位PFS是14.73个月）（HR: 0.499; 95% CI, 0.346 - 0.719; p=0.0001）。队列B证实Abemaciclib加氟维司群相比于氟维司群单药治疗延长中位PFS 5.88个月且有显著临床意义（11.47个月 vs. 安慰剂加氟维司群组5.59个月；HR = 0.376; 95% CI, 0.240 - 0.588; P<0.0001）。

MONARCH plus的研究数据首次验证了氟维司群或NSAI联合CDK4/6抑制剂在中国患者的有效性和安全性。此外，针对内分泌治疗敏感性低的患者，Abemaciclib联合氟维司群可以带来具有显著统计学意义的DFS延长。该研究的安全谱与既往研究一致，没有发现新的不良事件。

2、HR+/HER2+MBC联合靶向治疗免化疗探索

随着靶向药物研发进展，HER2+乳腺癌治疗已经进入了标准的靶向治疗时代。然而，其中HR+/HER2+部分患者的治疗方案并没有统一的标准。近年来随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-乳腺癌治疗上的成功应用，也为HR+/HER2+晚期乳腺癌提供了新的思路。

MonarcHER研究为一项多中心随机对照II期临床研究，纳入了既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期HR+/HER2+乳腺患者，排除未经诊治或存在中枢系统转移症状的患者。237例符合研究标准的患者按照1:1:1随机分入3组：A组，Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群；B组，Abemaciclib+曲妥珠单抗；C组，曲妥珠单抗+化疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR，安全性，OS，PRO和PK。

在主要研究终点PFS上， A组Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群中位PFS为8.32个月，对比C组曲妥珠单抗+化疗的中位PFS 5.69个月，显著提升了2.6个月。B组Abemaciclib+曲妥珠单抗组相比C组曲妥珠单抗+化疗，中位PFS分别为5.65个月和5.69个月，两者无显著PFS获益。

缓解率方面，Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群治疗方案ORR 显著高于其他两组治疗方案，三组ORR分别为32.9%，13.9%和13.9%。

MonarcHER研究结果表明，晚期HR+/HER2+乳腺癌患者在抗HER2+失败后采用Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群的治疗方案显著优于常规化疗+抗HER2治疗模式，成功挑战了传统化疗的地位，开启了内分泌联合CDK4/6抑制剂靶向治疗在HR+/HER2+治疗的新篇章。

3、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂治疗耐药HR+乳腺癌的突破

PI3K通路是调控细胞代谢、生长、生存和迁移的重要信号通路，它在癌症发展中也起到重要作用。在HR+晚期乳腺癌中，PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因。

SOLAR-1是一项全球性、随机、双盲对照的III期临床研究，旨在评估Alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR+HER2-晚期乳腺癌，并进一步探索其在PIK3CA野生型患者的疗效。 结果显示，在PIK3CA突变患者中，Alpelisib联合氟维司群 vs 氟维司群显著改善PFS，11m vs 5.7m（HR：0.65, 95%CI（0.50-0.85），P=0.00065）。在PIK3CA非突变患者中，两组的PFS无显著差异。mPFS分别为7.4个月 vs 5.6个月（HR 0.85；95%CI：0.58-1.25）。

SOLAR-1研究证实，在氟维司群联合Alpelisib可以给经治晚期乳腺癌患者带来有临床和统计学意义的双重获益。氟维司群联合Alpelisib可以作为既往接受过内分泌治疗进展（无论是否接受过CDK4/6抑制剂），PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新选择。

FAKTION研究是一项由研究者主导，双盲、安慰剂对照的随机Ⅱ期临床试验，针对AI治疗后仍有进展的ER阳性/HER2阴性转移性绝经后乳腺癌，观察氟维司群联合Capivasertib的疗效。在ITT分析中，Capivasertib组的中位PFS为10.3个月，安慰剂组为4.8个月（危险比（HR=0.57; 95%CI：0.39-0.84;单侧p=0.0017;双侧0.0035）。该试验达到其主要终点。对于内分泌耐药晚期乳腺癌患者，氟维司群联合Capivasertib可以显著延长PFS、提高OS。FAKTION试验结果支持进一步开展Capivasertib治疗ER阳性乳腺癌的研究。

4、中国原研口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC）亚型选择性抑制剂西达本胺获批晚期乳腺癌适应症

西达本胺（Chidamide）是一种中国自主研发的1.1类新药，于2014年获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。2019年11月29日，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准西达本胺联合AI用于HR+HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

ACE研究是由江泽飞教授领衔全国多家乳腺中心，开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的确证性Ⅲ期临床研究，评估西达本胺联合依西美坦对激素受体阳性晚期乳腺癌患者临床疗效和安全性。

这一研究达到了主要研究终点：无论是研究者评估或独立专家委员会（IRC）评估，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。在全分析集（FAS）人群中，研究者评估的西达本胺组中位无进展生存期是7.4个月（95%CI 5.5 ~ 9.2），而安慰剂组为3.8个月（95%CI 3.7 ~ 5.5）（HR = 0.75；95%CI 0.58~0.98；P = 0.033）。在盲态下独立影像学评估中，西达本胺组中位无进展生存期为9.2个月（95%CI 7.2 ~ 10.9），而安慰剂组为3.8个月（95%CI 3.6 ~ 7.4）（ HR = 0.71 ；95%CI 0.53 ~ 0.96；P = 0.024）。PFS亚组分析显示，各亚组分析结果与全分析集人群结果一致。

5、内分泌治疗与化疗一线对比研究获得优势，后线使用没有优势

Young-PEARL研究是第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ临床研究，中位随访17个月，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659；95%CI：0.437-0.994；P=0.0469），结果显示内分泌治疗较化疗能够明显延长绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS。

PEARL研究是一项在绝经后AI治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的多中心、开放、随机对照的III期临床研究，包含两个队列，队列1共296例患者, 为非甾体类AI治疗失败的患者，按照1：1随机分配哌柏西利+依西美坦组和卡培他滨组。2016年有数据表明ESR1突变可诱导肿瘤细胞对AI耐药，而这种耐药性与氟维司群的敏感性无关，因此开展了队列2研究，共305例患者按照分别1：1随机分配哌柏西利+氟维司群组和卡培他滨组。本研究设定两个联合主要终点，分别是队列2 的PFS以及队列1和队列2中ESR1野生型患者的PFS。

中位随访13.5个月时，哌柏西利+氟维司群组和卡培他滨组的中位PFS分别为7.5个月和10个月（HR=1.09；95%CI：0.83-1.44，P=0.537）。中位随访18.89个月，队列1和队列2中ESR1野生型亚组分析显示，哌柏西利+ET组和卡培他滨组的中位PFS分别为8.0个月和10.6个月（HR=1.08；95%CI: 0.85-1.36， P=0.526）。PEARL研究未达到两个主要研究终点，哌柏西利+内分泌治疗对比卡培他滨并没有显示出疗效上的优势。

6、CDK4/6抑制剂后时代研究进展中

口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）是竞争性的ER拮抗剂，可以诱导ER构象改变，进而导致受体降解。这一双功能作用使其可以阻断ER依赖性肿瘤的信号通路，即便该肿瘤对其他内分泌疗法耐药。氟维司群是首个被批准应用于临床的SERD，但因其理化性质必须肌注给药限制了其临床应用。

SAR439859是一个强效的口服SERD，在体外显示出比其他SERD更强的ER降解活性和抗肿瘤增殖。SAR439859在绝经后ER阳性且HER2阴性转移性乳腺癌的剂量递增研究中显示，在所有测试剂量水平下均具有良好的安全性，初步抗肿瘤活性令人鼓舞，并且在ESR1突变和野生型患者中相似。18F-FES PET扫描结果表明，SAR439859血浆浓度>100ng/ml时，ER的占有率通常超过87%。在没有出现DLT和MTD的情况下，考虑其他参数，选择400mg剂量水平作为推荐剂量，用于随后的剂量扩展研究以及与哌柏西利组合使用。