作者：于承仟，徐学刚，李远宏， 中国医科大学附属第一医院

苯乙基间苯二酚( phenylethyl resorchinol) ，又名 SymWhite 377，是德国科研人员将一种来源于欧洲 赤松松塔中的天然美白成分———银松素，进行化学 改造后，筛选出的新型高效的美白活性物质。苯乙 基间苯二酚能有效抑制酪氨酸酶活性，是曲酸的 22 倍［1］，同时，苯乙基间苯二酚具有较强的抗氧化能 力，利于黑色素的消退，于 2012 年被美国国家食品 药品监督管理局( CFDA) 正式批准作为化妆品原料 使用［2-3］。本文将苯乙基间苯二酚的理化性质、生 理活性及作用机制、研究应用进展、安全性等作一归 纳概述。

1 理化性质

苯乙基间苯二酚的化学名为4( 1-苯乙基) -1，3-苯二酚，分子量 214. 26，为白色或米黄色粉末，熔 点75 ℃ ～79 ℃，常温下微溶于水，易溶于丙二醇及 极性油脂，结构类似于酪氨酸，同时具有类似氢醌的 双酚结构。苯乙基间苯二酚在光照下不稳定，且容 易与金属离子螯合，限制了其在化妆品领域的应用。 2014 年，Fan 等［4］将苯乙基间苯二酚负载在纳米结 构脂质载体( NLC) 中，解决了其难溶于水的问题并 提高了它的稳定性，使其在化妆品领域得以广泛应 用;2019 年，Kpke 等［5］应用新型的智能脂质载体 负载苯乙基间苯二酚，进一步提高了它的稳定性，延 缓了其降解。

2 生理活性及作用机制

人类的皮肤常暴露在紫外线辐射、氧化等外部压力下，为了应对这些压力，皮肤合成黑色素以减少 损害。黑素生成是一个复杂的过程，在这一过程中， 有三种酶对黑素的形成有着重要的调节作用，包括 酪氨酸酶( TYＲ) 、酪氨酸酶相关蛋白-1( TＲP-1) 和 酪氨酸酶相关蛋白-2( TＲP-2) ， TＲP-1 和 TＲP-2 可以 增加 TYＲ 的活性［6］。酪氨酸酶兼具酪氨酸羟化酶 活性 ( 催化酪氨酸→多巴) 和多巴氧化酶活性 ( 催 化多巴→多巴醌) ，是黑色素细胞合成黑素的限速 酶，因此酪氨酸酶活性的下调对抑制黑素的形成至 关重要［7］。 然而，皮肤中黑素的过度产生会引起黄褐斑、晒 斑和炎症后色素沉着等问题［8］，严重影响美观。苯 乙基间苯二酚能够有效抑制酪氨酸酶的活性，但其 机制目前尚未明确。

2. 1 对小眼畸形相关转录因子及其信号通路的影 响 小眼畸形相关转录因子( MITF) 是黑素合成过 程中最重要的转录因子，MITF 蛋白可以通过调控 TYＲ 基因家族来控制黑色素细胞的生存和分化以 及黑素的合成［9］。刘园园等［10］通过研究苯乙基间 苯二酚对紫外线诱导的人皮肤黑素细胞氧化模型损 伤的保护作用，观察苯乙基间苯二酚作用后酪氨酸 酶与蛋白含量的变化、黑素和优黑素的变化，发现苯 乙基间苯二酚能够有效地抑制黑素和优黑素的生 成。他们认为苯乙基间苯二酚是通过下调 MITF 蛋 白及其下游的酪氨酸酶相关蛋白 TＲP1 和 TＲP2 的 表达来降低黑素的生成。 Kang 等［11］使用 B16F10 小鼠黑素瘤细胞和人 表皮黑色素细胞，采用体外实验的方式，研究了苯乙 基间苯二酚作用后细胞黑素含量、酪氨酸酶活性以 及丝裂原活化蛋白激酶( MAPKs) 的变化。在 MAPKs 中，活化的 p44/42 MAPK 能够促进 MITF 磷 酸化，抑制 MITF 蛋白的表达，进而抑制酪氨酸酶的 活性。实验发现，苯乙基间苯二酚能够诱导 p44/42 MAPK 及其上游基因 Src、MEK1/2 的磷酸化，抑制 MITF 蛋白表达，下调酪氨酸酶和 TＲP-2 的表达来抑 制黑素生成。然而，实验发现 TＲP-1 的 mＲNA 水平 及蛋白表达水平未见明显降低，这可能与苯乙基间 苯二酚选择性作用于 TＲP-2 有关。

2. 2 对酪氨酸酶直接作用 郝谜谜等［12］采用药物 替代法，以 L-酪氨酸和 L-多巴为底物，分别阻断黑 素生成过程中的酶催化和非酶催化两个阶段，发现苯乙基间苯二酚对酶催化反应有抑制作用，而对非 酶催化的反应无作用。并且这种抑制作用是通过与 酪氨酸酶活性中心的 META: 280 形成氢键实现的， 属于非竞争性抑制。

2. 3 抗氧化作用 黑素的生成需要酪氨酸酶及氧 自由基的参与，因此清除过量的氧自由基也能起到 抑制黑素生成的作用。氧化相关的蛋白核因子 E2 相关转录因子2( Nrf2) 是一种介导氧化应激的转录 因子，刘园园等［10］认为低、中浓度的苯乙基间苯二 酚可能是通过将 Nrf2 转移至细胞核而发挥作用; 而 高浓度的苯乙基间苯二酚可能通过将大量的 Nrf2 转移至细胞核内，发动负反馈调节，使 Nrf2 蛋白表 达降低，进而使 NADP( H) 醌氧化还原酶 1( NQO1) 表达降低从而发挥作用。

3 研究应用进展

2011 年 Gold 等［13］评估了一种由甘油磷酸二 钠、L-亮氨酸、苯乙基间苯二酚和十一烷基苯丙氨酸 等四种物质组成的水包油亮肤乳的作用。甘油磷酸 二钠是一种钙离子调节剂，可以调节 L-苯丙氨酸形 成 L-酪氨酸和黑素体转移的过程，降低黑色素细胞 对 L-苯丙氨酸的吸收和 L-酪氨酸的生成，限制黑素 小体的转移。L-亮氨酸是一种必需氨基酸，可以竞 争性抑制黑色素细胞摄取酪氨酸，减少黑素的产生。 十一烷基苯丙氨酸是一种 α-促黑素细胞刺激激素 ( α-MSH) 拮抗剂，可有效减少黑素的生成。20 名轻 至中度黄褐斑的女性参与了试验。经过1 个月的洗 脱期后，受试者们每天应用2 次防晒霜和亮肤乳， 12 周后，黄褐斑的面积平均较前降低了43%，且表现 出比较好的耐受性。2013 年，再次对 80 名女性受 试者进行了试验，结果显示12 周后黄褐斑的严重程 度平均下降了 32%，其中 57%的受试者中度改善， 17%没有改善，3%在治疗后恶化。他们认为，该复 合制剂与防晒霜一起使用时，可以替代氢醌霜的作 用，可用于维护和辅助皮肤的护理或增白［14］。 Sorg 等［15］将维甲酸( 视黄醇) 、新型酚类( 苯乙 基间苯二酚) 和还原剂( δ-生育酚-β-d-吡喃葡萄糖 苷) 混合制成一种新型的脱色剂，在小鼠的角质形 成细胞和重建表皮的三维模型中评价这些药物的耐 受性和脱色特性。实验发现这三种药剂的组合能有 效降低黑素的含量和活性黑色素细胞的密度，视黄 醇和苯乙基间苯二酚可降低重建表皮的组织活力，但加入 δ-生育酚-β-D-吡喃葡萄糖苷可防止这种细 胞毒性。他们认为，通过不同机制发挥作用的各种 物质联合应用，可以中和每种化合物的毒性，同时能 增强黑素的抑制能力。Cameli 等［16］对20 名晒斑受 试者进行了体内试验。受试者每天涂抹该试剂，12 周后图像分析和共聚焦激光反射显微镜( ＲCM) 显 示，与基线和对照组相比，使用脱色剂组的受试者色 素沉着明显减少，而红斑指数无明显差异。在治疗 随访期间，用ＲCM 检测到表皮色素沉着和色素角质 形成细胞显著减少，说明此种脱色剂可以安全、有效 的抑制黑素的形成。 有学者［17］通过体外酪氨酸酶活性抑制评价以 及豚鼠皮肤有色斑块照射紫外模型试验评价了以烟 酰胺和熊果叶提取物为基础配方，与分别添加姜黄 素和苯乙基间苯二酚的不同化妆品进行对比。烟酰 胺通过影响黑色素细胞与角质形成细胞间通讯来抑 制黑素小体由黑色素细胞向角质形成细胞的转运， 从而下调黑素合成。熊果叶中的熊果苷可抑制细胞 增殖和黑素合成，可能与损伤细胞膜有关，其含有的 酚基则是酪氨酸酶的有效抑制剂，可以有效抑制酪 氨酸酶的生物活性，限制细胞内黑素的形成，起到美 白的效果。姜黄素可能通过调控黑色素细胞酪氨酸 酶活性来抑制黑素的产生［18］。试验证实了姜黄素 和苯乙基间苯二酚能够有效抑制酪氨酸酶活性，同 时苯乙基间苯二酚应用于化妆品配方中的美白效果 最为显著［19］。赵仕芝［20］制备了负载四氢姜黄素和 苯乙基间苯二酚复合美白剂脂质纳米粒并对其进行 了美白性能评估。研究结果表明，制备的复合美白 纳米结构脂质载体具有较好的理化稳定性。将所制 备的复合美白剂纳米结构脂质载体应用于美白护肤 膏霜中，采用随机、双盲、对照的测试方法，研究了该 美白护肤膏霜对紫外线诱导产生的色素沉着的影 响。实验证明，该产品能够明显改善皮肤色素沉着， 有较好的美白效果。

4 安全性

苯乙基间苯二酚常被用作护肤品、美发产品和 化妆品中的增亮剂，它能减少色素沉着，用于提亮皮 肤，并且有着较高的安全性。Gold 等［13-14］先后对 100 名黄褐斑患者进行了体内试验，受试者们在使 用含有苯乙基间苯二酚亮肤乳12 周后，都表现出了 良好的耐受性。自2000 年以来，仍有3 例因使用含有苯乙基间苯二酚的护肤品而导致过敏的病例报 告［21-22］。苯乙基间苯二酚在化妆品中的推荐含量 为1% ～3%，小于此量对皮肤中酪氨酸酶的催化活 性的抑制作用较弱，增白作用不明显，大于此含量可 能产生细胞毒性。因此，在化妆品配方中标明苯乙 基间苯二酚的存在及浓度是至关重要的。

5 讨论

综上所述，苯乙基间苯二酚通过抑制酪氨酸酶 的活性，能够有效减少黑素的产生，且有着较高的安 全性，通过应用脂质载体，可以提高其稳定性。随着 人们对其研究的不断深入，苯乙基间苯二酚作为一 种高效美白剂具有越来越重要的地位，有着广阔的 发展前景。

参考文献略。

来源：于承仟，徐学刚，李远宏，苯乙基间苯二酚的研究应用进展[J],中国皮肤性病学杂志，2020，34（6）。