作者：王拥军*，熊云云，杨佳蕾
单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心注：*通讯作者     

来源：“NEJM医学前沿”公众号

新年伊始，NEJM医学前沿邀请首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心王拥军教授团队梳理了2020年十大卒中临床重磅研究。在有限篇幅内，作者们不仅厘清每项卒中研究的来龙去脉，更指出了仍需解决的重要问题及相对应的在研试验。 

2020年是新型冠状病毒（以下简称新冠）肆虐全球的一年。在这一年中，医学工作者不仅为攻克疫情做出了巨大贡献，在脑血管病的流行病学、脑水肿机制、急性期治疗、二级预防、人工智能、新冠患者卒中诊治等领域更是取得了重大进展。

近三十年全球疾病负担调查结果公布，

中老年卒中发病居高不下

2020年10月，2019全球疾病与创伤负担研究合作者联盟公布了1990年至2019年全球204个国家的疾病与创伤负担调查结果[1]。经过年龄标准化后，过去30年间全球整体伤残调整寿命年（disability-adjusted life-years，DALYs）得到了有效改善，而考虑到人口增长及老龄化，DALYs绝对水平在过去30年基本持平。卒中从1990年至今，一直位于全球疾病负担病因的前十位，并从1990年的第五位上升到了2019年的第三位。在10~24岁青年组，卒中从1990年的第24位下降到2019年的第30位；在24~49岁组，从第六位下降到第九位。中青年群体卒中的疾病负担有所控制，既得益于对青年卒中的研究与重视，也归功于全球血管神经病学医生对卒中诊疗的积极贡献。青年卒中病因多样，且对个人和家庭疾病负担更大，因此青年卒中诊疗改进之路仍任重道远。而在50~74岁组以及75岁以上组，卒中近三十年一直保持在全球疾病负担病因第二位，仅次于缺血性心脏病。

心脑血管疾病的干预及诊疗过程，特别是缺血性心脑血管疾病在过去三十年已经有了重大突破和进展，涵盖了从超早期血管再通，到康复训练再到二级预防等各个方面。但是，未来仍需密切监测健康趋势及建立审慎的政策评估系统。

缺血性卒中脑水肿机制研究有重大突破，

脑淋巴系统或成重要干预靶点

脑水肿是缺血性卒中后的并发症，其严重程度与患者预后密切相关。脑水肿可以引起继发性缺血、脑组织受压、中线移位形成脑疝，甚至导致患者死亡，目前临床干预措施有限。自上世纪60年代脑水肿的观念被提出，经典观点认为脑水肿的发生是由早期细胞毒性水肿和晚期血管源性水肿导致的。2012年，Maiken Nedergaard和Jeffrey Iliff实验室采用双光子成像技术发现大脑内存在脑类淋巴途径，该途径可以协助清除大脑代谢产物[2]。2015年，Jonathan Kipnis和Antoine Louveau实验室首次揭示了脑膜存在淋巴管[3]，脑类淋巴循环与外周淋巴系统联通，进一步更新了人们对脑淋巴循环的认识。

2020年，Maiken Nedergaard和Yuki Mori团队报道[4]，采用MRI、放射性标记以及多光子成像技术观察小鼠急性卒中模型，发现在脑缺血后早期的神经元扩散式去极化引起脑血管收缩，脑脊液迅速流入增宽的血管周围间隙，脑类淋巴系统稳态失衡，引起离子水平升高、液体潴积、脑组织肿胀。去极化电波在脑缺血后的几天甚至几周内持续存在，进而加剧损伤。在这个过程中，星形胶质细胞表面的水通道蛋白4（AQP4）参与调控脑脊液向脑实质内流，抑制水通道蛋白4可以减轻脑脊液内流引起的脑水肿。

这一新发现颠覆了既往对脑水肿形成机制的认知，提示通过靶向这一新机制构建脑保护策略可能减轻脑水肿带来的继发性损害，从而改善患者预后。近年来，随着神经影像技术的应用，脑淋巴途径、脑膜淋巴管、脑脊液内流水肿机制逐渐被人们认知，脑淋巴系统相关研究将为脑血管病及其他神经系统疾病的诊疗带来变革性影响。

 机械取栓再添中低收入国家循证医学证据，

证实动脉内治疗适合于各种医疗体系

自2015年机械取栓五大研究[5-9]的阳性结果发表以来，支架取栓成为前循环大动脉闭塞患者超早期一线治疗手段[10]，也成为近些年缺血性卒中领域第一大研究热点。但是从2015年的五大研究，到延长时间窗的DAWN [11]和DEFUSE 3研究[12]，其参与的医学中心均来自欧美等发达国家。这些国家医疗中心硬件条件好，医疗保健体制健全，医疗资源丰富，能从资金和专业能力等多方面保证新医疗技术的推广和使用。然而，中低收入国家机械取栓的循证医学证据一直寥寥无几，这也使其在普及机械取栓过程中遇到了一定程度的阻碍。

2020年6月，我们首次看到了中低收入国家取栓研究结果。Raul Nogueira团队开展的RESILIENT研究[13]共纳入来自巴西境内12家医院的300例存在前循环颅内大动脉闭塞（ICA颅内段或MCA-M1）的急性脑梗死患者。研究的整体设计特别是入组标准、干预方式及最终入组患者的基线资料与2015年机械取栓五大随机对照试验（RCT）[5-9]差别不大，这也为高收入国家取栓研究和中低收入国家取栓研究结果的比较提供了良好基础。研究最终因取栓组的90天临床结局明显优于対照组而提前终止（OR，2.28；95% CI，1.41~3.69；P=0.001）。这一结果极大地鼓舞了中低收入国家应用和推广取栓技术的信心。

同时我们也应该看到，在RESILIENT研究中，无论是取栓组还是对照组，整个人群良好功能结局的的比例远低于高收入国家的五大研究，且在溶栓比例、入院到穿刺时间和治疗终点的死亡率等方面均不及高收入国家。这也在一定程度上反映了国家经济水平与医疗水平之间的密切关系。总体而言，RESILIENT研究结果证实在不同医疗体系背景下仍然有效，成为中低收入国家开展取栓治疗的有力证据，也必将加速取栓技术在中低收入国家乃至全世界的普及和推广。 

缺血性卒中后直接取栓迎来全新证据，

但改写临床指南和实践仍需更多研究

目前2019版AHA/ASA指南[10]仍推荐发病4.5小时时间窗内的急性前循环大动脉闭塞性卒中首选阿替普酶（rt-PA）溶栓桥接机械取栓（桥接治疗）。但是，取栓前接受静脉溶栓虽然可以一定程度上提高再通率，但同时导致穿刺时间延迟，栓子迁移和出血转化发生率增加等负面效应。因此，是否能跳过静脉溶栓直接进行机械取栓是急性再灌注治疗领域的热点话题。

2020年中国海军军医大学附属第一医院（上海长海医院）刘建民教授牵头进行的多中心RCT——DIRECT-MT研究[14]所取得的的阳性结果为这一临床问题提供了强有力的循证医学证据。该研究共纳入中国41家大型教学医院的656例前循环大动脉闭塞的急性缺血性卒中患者。在发病4.5小时内随机入组接受桥接治疗或直接取栓。该研究采用非劣效试验设计思路，最终证实了在90天临床结局方面，直接取栓组不劣于桥接治疗组（90天改良Rankin量表[mRS]评分中位数3 vs. 3；OR，1.07；95% CI，0.81~1.40；P=0.04），且在安全性结局方面两组未见明显差异。

日本Kentaro Suzuk团队进行的SKIP研究[15]是来自日本23家中心的前瞻性随机对照试验，且同样采用非劣效设计，以比较发病4小时内的前循环大血管闭塞患者直接取栓和桥接治疗的有效性及安全性。该研究的rt-PA剂量遵从日本当地指南推荐的0.6 mg/kg，低于国际公认的0.9 mg/kg（DIRECT-MT所使用剂量）。SKIP研究最终纳入204名患者，最终未能得出直接取栓有效性不劣于桥接治疗的阳性结论，且两组的安全性结局差异不大。
2020年10月，Raul Nogueira撰写了一篇基于DIRECT-MT 和SKIP研究的述评，以探讨机械取栓前静脉溶栓的必要性[16]。该述评指出两项研究均存在重要缺陷，包括非劣效性界值过于宽泛，研究人群人种的局限性（暗示了卒中病因分型偏倚）等。SKIP研究所采用的0.6 mg/kg剂量从没有在日本以外获得循证学证据支持，且刚刚被ENCHANTED研究[17]证明疗效低于0.9 mg/kg。而在DIRECT-MT实验中，桥接组中有过高比例患者实际未接受机械取栓（9.4% vs. 5.2%），中位门⁃针时间（DNT）过长（59分钟）。这些因素都可能成为降低桥接组良好结局比例的真正原因。

虽然两项研究均存在诸多缺陷，但它们都可谓脑血管病再灌注治疗领域里程碑式的研究，即在不影响治疗有效性和安全性的前提下，血管内治疗理论上可以摆脱纤溶类药物的束缚，单独用于大血管闭塞患者的治疗。这两项研究的结论不代表直接取栓可以取代桥接治疗，而是促使神经科医生思考哪类患者适合直接取栓，哪类患者适合桥接治疗。正在进行的同类研究（SWIFT DIRECT，NCT03192332；MR CLEAN-NO IV，ISRCTN80619088；DIRECT-SAFE，NCT03494920；DEVT in China，ChiCTR-IOR-17013568）会增加更多相关证据。另外，近些年替奈普酶（TNK）研究陆续取得重大突破，TNK再通率显著高于rt-PA（见下文）。这也使我们关注TNK在桥接治疗的表现能否超越rt-PA，以进一步推动再灌注治疗的发展。

 桥接治疗中TNK再通率优于tPA，

最佳剂量探索基本确定

TNK是rt-PA后第三代静脉溶栓药物，具有半衰期长、特异性高、使用方便及不良反应少等特点。2012年，澳大利亚的TAAIS研究[18]首次证实了TNK相对于rt-PA能为缺血性脑卒中患者带来更高的再通率和更好的临床结局，且不增加出血等不良事件风险。随后ATTEST研究[19]、TEMPO-1研究[20]以及NOR-TEST研究[21]结果的发表引起了业界对TNK的极大关注，TNK也成为最有可能取代rt-PA的用于缺血性脑卒中的静脉溶栓药物。

随着静脉溶栓桥接机械取栓成为缺血性脑卒中早期新的标准治疗手段，Bruce Campbell团队开展EXTEND-IA TNK研究[22]比较了机械取栓前使用TNK（0.25 mg/kg）或rt-PA对患者预后的影响，其结果于2018年发表。研究最终入组202名发病4.5小时内且存在颅内大动脉闭塞的患者，TNK组在良好再灌注、90天功能结局方面均优于rt-PA组，且不增加死亡或出血风险。这项研究也为TNK提供了取栓时代的新证据，并获得了欧美相关指南和共识的推荐。

2020年，该团队公布了EXTEND-IA TNK 2的研究结果[23]。这项研究探讨了0.4 mg/kg的TNK和0.25 mg/kg的TNK剂量在机械取栓患者中的有效性和安全性差异，以找寻TNK在桥接治疗领域的最佳剂量。该研究共纳入澳大利亚27家中心的300名发病4.5小时以内的颅内大动脉闭塞患者，最终结论显示两种剂量在有效性结局和安全性结局方面没有统计学差异，包括充分再灌注（19.3% vs. 19.3%；RR，1.03；95% CI，0.66~1.61）及90天功能独立（mRS，0~2；59% vs. 56%；RR，1.08；95% CI，0.9~1.29），以及死亡率、颅内出血等。虽然本研究未能取得阳性结论，但由于本研究较为繁琐的入组标准所带来的较大选择性偏倚及较小的样本量，导致本研究结论不能直接解读为真实世界中两种剂量的治疗效果和安全性没有差异。后续的TASTE研究（ACTRN12613000243718），ATTEST2研究（NCT02814409）以及NORTEST2（NCT03854500）研究将带来关于桥接治疗中TNK最佳剂量的更多研究证据。

发病时间不明卒中溶栓荟萃分析结果发表，

组织窗可取代时间窗

随着WAKE-UP [24]研究结果发表并获得指南推荐，利用影像学的组织窗代替传统的时间窗来筛选能从静脉溶栓治疗中获益的患者成为了再灌注治疗领域的新热点。随后，EXTEND [25]，THAWS [26]及ECASS-4 [27]研究结果的发表使得静脉溶栓时间窗极大延长。通过影像学的失配筛选出缺血半暗带的患者，超窗卒中患者的静脉溶栓治疗有效性和安全性得到了一定程度的保障，同时也使醒后卒中或不明发病时间卒中患者接受静脉溶栓成为可能。

2020年发表的Götz Thomalla团队的一项荟萃分析[28]纳入了WAKE-UP、EXTEND、THAWS以及ECASS-4研究[24-27]的患者数据，以比较rt-PA静脉溶栓在发病时间不明卒中患者中的安全性与有效性。研究共纳入843名发病时间不明的卒中患者，大多数为醒后卒中患者，最后正常时间到接受溶栓时间平均间隔为10小时，中位NIHSS评分为7（4~12）分。在90天的功能结局方面，溶栓患者要好于未接受溶栓患者（47% vs. 39%；OR，1.49；95% CI，1.10~2.03），但同样也带来了更高的90天死亡率（6% vs. 3%；OR，2.06；95% CI，1.03~4.09）和症状性颅内出血风险（3% vs. <1%；OR，5.58；95% CI，1.22~25.5）。

另外，在良好功能结局方面，不明发病时间的溶栓患者中NNT（需治疗人数）数为12，同3小时和4.5小时以内相比差别不大，这也意味着4.5小时以外rt-PA的治疗作用可以在影像学严格筛选下得到保证。同样，不明发病时间的患者溶栓后发生症状性颅内出血和实质型血肿Ⅱ型的风险均为3%，这与早先荟萃分析[29]的4.5小时以内静脉溶栓的出血风险相比未见明显增加。虽然溶栓患者整体致死率更高（6% vs. 3%），但是静脉溶栓降低了残疾风险（35% vs. 42%）。因此，不明发病时间患者静脉溶栓整体来看获益大于风险。但值得注意的是，纳入四项研究的患者总体NIHSS偏低（中位数7分），很难代表真实世界溶栓患者的NIHSS评分，所以在面对NIHSS评分较高的不明发病时间患者溶栓应谨慎，必要时应参考DAWN [11]和DEFUSE 3 [12]研究的标准考虑是否行血管内治疗以保证最大临床获益。总之，不明发病时间患者不再是静脉溶栓的绝对禁忌证，经过严格影像学筛选的患者可以通过rt-PA静脉溶栓获益。即不管发病时间如何，组织有显著半暗带，溶栓治疗都可以获益。未来TNK在不明发病时间患者中的安全性及有效性数据值得期待。

神经保护治疗大门重新开启，

再灌注治疗联合神经保护将开创治疗新格局 

Michael Hill团队发表的ESCAP-NA1研究[30]在2017年3月至2019年8月期间纳入1105名12小时治疗窗内急性缺血性大动脉闭塞性卒中进行血管内取栓治疗的患者，随机分组接受单次2.6 mg/kg剂量的nerinetide或安慰剂。血管内取栓术后使用nerinetide获得良好临床结果的患者比例没有提高。

但是，在预设亚组未接受rt-PA治疗的患者中，nerinetide组达到良好结局的患者百分比显著高于安慰剂组（59.3% vs. 49.8%；校正后的相对危险度，1.18）。nerinetide组神经功能的改善率（mRS，0~2分）相对提升20%。影像学检查结果也显示，nerinetide组患者大脑受损部分体积大大减少。此外，nerinetide组术后90天死亡的相对风险也大幅下降44%。相反，在接受rt-PA的患者中，nerinetide则没有显示出优势。这可能是nerinetide和rt-PA之间的药物相互作用所致。先前的数据表明，rt-PA激活纤溶酶可裂解nerinetide并降低其血浆水平，从而降低其疗效。在许多对神经保护药物的研究失败之后，虽然nerinetide尚未被批准上市，但它意味着促进脑卒中恢复的潜在新方法。未来需要进一步开展临床试验确定该药物对未接受rt-PA治疗的患者是否有效。

作为ESCAPE-NA1研究的影像学亚研究，REPERFUSE-NA1（ NCT02930018）将纳入150例急性缺血性卒中患者，这是一项以梗死灶体积为终点的2期临床试验，将探索nerinetide分别对第2天及第90天梗死灶体积进展的神经保护作用。既往的神经保护剂研究都是作为单药进行疗效评价，而ESCAPE-NA1研究是首个在再灌注治疗基础上对预后做出评价的神经保护剂研究，这开启了急性卒中再灌注治疗领域神经保护剂评估的先河。

高危非致残性脑血管病联合抗血小板治疗新证据，

双抗治疗成为治疗新选择

基于CHANCE [31]、POINT [32]等大型临床试验及其联合数据分析，《2019美国缺血性脑血管病急性期治疗指南》将联合抗血小板治疗方案升级为A类证据和Ⅰ级推荐[33]，并指出：对于不接受静脉rt-PA治疗的轻型非心源性卒中（NIHSS≤3），推荐发病后24小时内启动双重抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷），连续用药21天，其可有效降低90天缺血性卒中复发。依据CHANCE研究，2020年12月10日，欧洲药监局（EMA）发布公告，批准心血管领域药物氯吡格雷适应证拓展申请，批准氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗发病24小时内的轻型卒中（NIHSS≤3）或中高危短暂性脑缺血（TIA）（ABCD2≥4）患者。

目前急性缺血性卒中患者联合抗血小板治疗有效的证据主要集中在阿司匹林联合氯吡格雷这一方案。氯吡格雷需要通过肝脏代谢转化为活性形式，而约60%的亚洲人群和25%的高加索人群存在氯吡格雷抵抗，阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗对这部分患者的疗效尚不确定。

替格瑞洛不依赖于代谢活化，可直接发挥抗血小板聚集作用。此前有研究[34]发现单独使用替格瑞洛抗血小板并不优于单独使用阿司匹林，但二者联合使用的效果尚不明确。2020年发表的THALES研究[35]发现对于轻中度急性非心源性缺血性卒中（NIHSS≤5）或TIA患者，如果未接受静脉或动脉溶栓而使用阿司匹林联合替格瑞洛，其发病后30天内的卒中和死亡联合事件发生率显著低于单用阿司匹林（HR，0.83；95% CI，0.71~0.96；P=0.02）。但值得注意的是，阿司匹林+安慰剂组与阿司匹林+替格瑞洛组两组间残疾发生率无显著差异。与安慰剂组（0.1%）相比，替格瑞洛组严重出血事件发生率（0.5%）显著升高（P=0.001）。基于此研究，美国食品药品管理局（FDA）在2020年11月6日已批准抗血小板药物替格瑞洛用于降低急性缺血性脑卒中（NIHSS≤5）或高危TIA患者的卒中风险。

医学人工智能临床评价指南发表，

脑血管患者人工智能产品验证有据可依

近几年人工智能（AI）在医学领域越来越受到重视，也开拓了医工交叉研究的新大陆。目前AI相关医学研究刚刚起步，研究间缺乏方法学上的统一共识和标准，缺乏外部验证和样本量计算，研究透明度存在严重问题，可重复性评估的数据集和代码有限，且结论过于夸张。最致命的是深度学习模型很少将算法和医疗专业人员对相同数据集进行评估的综合方法进行比较，这使得AI是否能处理真实世界复杂的临床信息成为疑问。

2020年，Xiaoxuan Liu和Samantha Rivera牵头撰写了针对AI干预试验方案报告标准（Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials-Artificial Intelligence extension, SPIRIT-AI extension）[36]和发表（CONSORT-AI extension）[37]的指南，用以规范人工智能相关RCT研究的方案和报告标准，以保证相关研究结果发表的科学性。会议产出了15个必要项目，以临床试验研究方案和报告两种独立清单形式呈现。这些项目旨在弥补目前AI医学研究存在的关键不足，增加临床试验的可重复性和独立评估的简易性。这提示未来医学人工智能产品需要依据SPIRIT-AI扩展和CONSORT-AI扩展完成随机对照试验才能得到认证。

 新型冠状病毒Covid-19改变卒中医疗体系，

也可能是卒中新病因  

新冠疫情极大影响了卒中急诊绿色通道流程。2020年3至4月，美国境内接受脑血管病相关影像学检查的患者数量大幅降低，与疫情前相比，单日降低幅度可达39% [38]。出于对医院内新冠患者的恐惧，大部分卒中患者不愿意在发病第一时间前往医院；院内的物质和人力资源向Covid-19相关科室倾斜，也造成了脑血管病相关科室工作效率降低。无论是静脉溶栓还是血管内治疗，亦或是二级预防门诊都受到负面影响。

另外，新冠筛查等相关工作增加了发病到溶栓/取栓之间的时间，导致大量患者错过时间窗[39]。据武汉协和医院胡波团队统计，疫情期间武汉卒中就医人数较去年同期减少57%；适宜静脉溶栓患者百分比无明显变化；DNT为74分钟，较去年同期延长了28分钟[40]。法国Grégoire Bouloui团队报道法国当地疫情期间机械取栓量较疫情前减少21%，影像到股动脉穿刺时间显著延长19分钟，尤其是转运患者，其院内影像到股动脉穿刺时间较疫情前延误30分钟[41]。在新冠疫情下，WSO [39]及美国AHA/ASA新冠疫情卒中管理临时指南[42]均推荐远程医疗，帮助神经科医生在不接触患者的情况下对患者进行病史采集等工作，降低了接触风险，节约了时间和隔离设备。同时，电话/视频会诊可以帮助患者第一时间前往最合适的医疗机构，避免了院际间转诊带来的额外新冠暴露风险和时间成本。此外，卒中绿色通道人员配备个人防护装备（PPE），继续按照指南推荐的流程推进静脉溶栓及血管内治疗[42]。

在目前Covid-19大流行中，新冠患者中缺血性卒中的患病率为1.6%，且隐源性卒中患者比例较高（65.6%）[43]。同时，Covid-19患者合并卒中往往致死率更高（27.6%），幸存患者也会面临更高致残风险（51%）[44]。近期NEJM上发表的5例50岁以下青年新冠病毒感染患者出现急性大动脉闭塞，最小年龄33岁，NIHSS评分平均17分，其中两例无任何头痛、乏力或呼吸道症状[45]。新冠病毒引起脑血管病的机制可能是多方面的，包括感染引起的血液高凝状态、炎症反应、血管内皮细胞损伤、栓塞事件发生以及血管炎[46]。

小结

回眸2020，在全球卒中领域众多学者的共同努力下，卒中诊疗在急性期再灌注治疗、神经保护剂、二级预防等方向取得了显著进步。人工智能和新冠疫情提出了新的挑战，同时也带来了新的探索。如何降低卒中疾病负担，不明发病时间卒中患者在中低收入国家的现状，直接取栓与TNK桥接治疗的安全性及有效性对比，多靶点神经保护剂与再灌注治疗的联合疗效，医学人工智能产品临床试验开展等都值得进一步研究。

参考文献：

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