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血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A（HA）和血友病B（HB），前者为凝血因子Ⅷ（FVIII）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FIX）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。血友病患者自出生时即可发病，伴随终身，如果得不到标准规范的治疗，致残及致死率很高。近几年，多个基因治疗临床试验展现出了良好的疗效，可以使患者体内自行表达FVIII或FIX，甚至可达正常水平，使之成为治愈血友病的唯一希望。

在1月28-30日召开的首届中国血液学科发展大会上，中国医学科学院血液病医院的张磊教授对血友病基因治疗的进展进行了详细介绍，医脉通将主要内容整理如下。

张磊 教授

医学博士、主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副所院长

血液系统疾病国家临床研究中心副主任

实验血液学国家重点实验室副主任

止血与血栓诊疗中心副主任

中国医学科学院基因治疗重点实验室主任

天津市血液病基因治疗重点实验室主任

“协和学者”特聘教授

首届“津门医学英才”

血友病基因治疗概况

血友病作为单基因遗传病，基因治疗是其唯一治愈手段。张磊教授介绍道，追溯血友病基因治疗的发展历史，早在20世纪90年代就有多个研究组开始进行HA基因治疗I期临床试验，分别采用转染皮肤成纤维细胞、逆转录病毒载体、腺病毒载体转运等方法，但均未能实现FVIII稳定表达。

血友病基因治疗的主要载体模式为载体介导和细胞介导。载体介导即利用载体将目的基因转入靶细胞，使其在靶细胞中表达。细胞介导即提取患者细胞并利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术进行基因改造，扩增后移植入患者体内。

腺相关病毒（AAV）是一种依赖腺病毒进行复制的细小病毒，具有约4.7kb单链DNA，适合BDD-hFⅧ（4.4kb）以及FⅨ（1.5kb）的cDNA转运。AAV载体能够感染不分裂细胞（如肝细胞、肌细胞等），以游离多连体的形式维持载体基因组（插入诱变的风险较小），同时其免疫原性较低，而且具有多种衣壳血清型，可以向特定靶组织转导基因。因此，AAV是目前血友病基因治疗最安全、最合适的病毒载体。

血友病基因治疗临床试验进展

2011年，Nathwani等报道了利用scAAV8-LP1-hFIXco载体治疗HB的临床试验，引起了业内的广泛关注。2014年该研究的安全性及有效性长期随访结果在《新英格兰杂志》上发表，高剂量组（2×10¹² vg/kg）患者治疗时会出现ALT的短暂升高，但随后可恢复正常，患者的FIX活性在治疗后可提高至60%-70%，而且治疗效果可稳定维持。张磊教授表示，该研究被称为血友病基因治疗领域的“里程碑”。

Nathwani等研究的成功使更多的科学家和医学家投入基因治疗研究并尝试寻求突破。既往研究发现，R338A突变FIX（R338A-FIX）较野生型FIX（wt-FIX）的活性提高了3倍。2009年，研究者发现了一种天然存在的R338L突变（FIX-R338L-Padua），能够提高5~10倍FIX活性。基于此，研究者将R338A突变用于血友病基因治疗的载体优化，证明AAV-FIX-R338L在动物模型中能够产生更高水平的FIX。

2017年，使用携带FIX-R338L的优化载体SPK-9001治疗HB的临床试验取得了更好的疗效，10例患者接受5×10¹¹ vg/kg治疗，没有AAV衣壳定向免疫反应的8例患者获得了稳定的FIX表达（如下图），并且无严重不良事件发生。

同年，HA的基因治疗也取得了进展，9例重型HA患者使用AAV5-hFVIII-SQ进行治疗，在7例高剂量组（6×10¹³ vg/kg）患者中，6例患者FVIII活性有效升高，出血事件显著减少（如下图）。

2020年ASH会议上公布的III期HOPE-B研究数据，是HB基因疗法3期临床研究的首个数据，也是迄今为止规模最大的基因治疗的研究队列。54例（44例重型，10例中间型）HB患者在单剂量etranacogene dezaparvovec（AAV5-Padua hFIX变体；AMT-061）治疗后，FIX活性平均值（SD；min，max）迅速提高，从≤2%提高至第26周时的37.2%（±19.6；1.0，97.1），达到了研究的主要终点，安全性与既往研究一致。

Valoctocogene roxaparvovec是一种用于治疗血友病A的rAAV5-FVIII-SQ基因疗法。2020年ISTH会议上披露了Valoctocogene roxaparvovec（6×10¹³ vg/kg和4×10¹³ vg/kg）安全性和有效性的4年随访数据，研究结果显示，2个剂量组的所有患者分别在第4年和第3年依然未接受预防治疗，6×10¹³ vg/kg组5/6例患者在第4年无自发出血，4×10¹³ vg/kg组5/6例患者在第3年无自发出血，两组的FVIII使用率均下降96%，且安全性和耐受性良好。但是，研究中观察到FVIII活性随时间逐渐降低，由此该基因疗法的持久性受到了质疑，2020年8月FDA也因此拒绝了该疗法的上市申请。

此外，HA基因疗法Giroctocogene Fitelparvovec（SB-525）的I/II期临床试验最新结果也在2020年ISTH大会上公布。研究结果显示，第4队列（3×10¹³ vg/kg）的5例患者在第9周均达到稳态FVIII活性，中位FVIII活性水平（显色法）为64.2%，而且没有发生出血事件，所有患者无需额外FVIII输注。

中国血友病基因治疗研究及临床试验

截至2021年1月26日，Clinical Trails网站上有33项血友病基因治疗注册研究，其中2项在中国医学科学院血液病医院进行。国内首个HB基因治疗临床试验（NCT04135300），也是中国首个AAV基因治疗临床试验，目前已经完成末例（共10例）入组，所有患者均接受BBM-H901治疗（5×10¹² vg/kg，静脉输注1次）。其中4例患者输注后一周的FIX活性变化显示，BBM-H901输注后1天即可起效（如下图）。而且目前的研究数据显示，BBM-H901安全性良好，对肝肾功能影响小，且不影响生育（输注2个月后，精液中无法检测到AAV载体）。

最后，张磊教授总结道：基因治疗治愈血友病已经成为可能，其良好的疗效和安全性已在临床试验中体现。如今需要科学家、医学家以及社会资本共同合作，兼顾效率、安全、费用等多方面因素，实现基础研究与临床应用的转化，真正给广大血友病患者带来获益。未来，基因治疗将改变人类的生活，为遗传性疾病以及恶性疾病的治疗带来翻天覆地的变化，使人类健康事业达到前所未有的高度。