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程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂单药疗法对复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）有效，但是部分患者对PD-1抑制剂耐药，只有少数患者达到了持久缓解。因此，迫切需要针对PD-1抑制剂单药治疗后复发/进展cHL患者的有效治疗方案。

中国人民解放军总医院韩为东教授团队招募25例既往接受过PD-1抑制剂治疗的R/R cHL患者纳入测试队列，并接受了地西他滨和PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab）的联合治疗，其中52％的患者表现出客观缓解。随后，该研究招募了26例既往接受过PD-1抑制剂单药治疗的患者纳入扩展队列。近期，该扩展队列以及测试队列的随访的结果公布于Clinical Cancer Research上，医脉通将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

研究方法

≥12岁、东部肿瘤合作组体能状态评分（ECOG PS）为0或1分，且血液、肝、肾、肺和心脏功能良好的患者符合纳入标准。既往接受或未接受PD-1抑制剂治疗的患者均符合此研究的入组条件，该分析仅报告接受过PD-1抑制剂单药疗法患者的数据，其中包括测试队列（n=25）和扩展队列（n=26）。

患者以每3周为一个周期接受地西他滨（10mg/天，每周期第1-5天）+卡瑞利珠单抗（200mg/天，每周期第8天）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或患者决定退组。持续完全缓解（CR）≥1年的患者停用地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗，且不进行移植。缓解情况不确定的患者可以继续接受地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗四个周期，如果影像学评估证实为疾病进展，则停止治疗。

在意向治疗人群（ITT）中进行疗效评估。研究的主要终点包括CR率和安全性。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间和客观缓解率（ORR）。

研究结果

从2017年1月1日至2019年8月31日，51例既往接受PD-1抑制剂单药治疗的R/R cHL患者入组，包括25例测试队列患者和26例扩展队列患者。基线特征见表1。

表1

截至分析截止日期（2020年9月18日），测试队列的中位随访时间为38.5个月（范围：26.9-45.2个月），扩展队列的中位随访时间为19.4个月（范围：3.2-27.0个月）。在测试队列中：17例患者（68％）停止治疗（疾病进展15例、不良事件1例、退组1例）；4例患者（16％）在持续CR一年后停止了地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗，并且在疾病进展前未接受其他治疗；4例患者（16％）仍在接受治疗。在扩展队列中：15例患者（58％）停止治疗（疾病进展11例、不良事件1例、退组3例）；1例患者完成地西他滨+卡瑞利珠单抗的治疗；10例患者（38％）仍在接受治疗。所有患者接受了安全性分析，50例患者完成了疗效评估。

01疗效

在测试队列和扩展队列中，ORR为52％（95％CI：31-72％）和68％（95％CI：47-85％）。测试队列中9例患者（36％）和扩展队列中6例患者（24％）达到了CR（表2）。在对PD-1抑制剂单药耐药的患者中，测试队列和扩展队列的ORR分别为62％和80％（CR率：46％和27％），均高于原发PD-1抑制剂耐药的患者（测试队列和扩展队列的ORR分别为42％和50％[CR率：25％和10％]）。

表2

经过≥1年的治疗，测试队列的4例患者和扩展队列的2例患者由PR变为CR。在统计数据截止时，即使尚未开始其他治疗，测试队列的7例患者和扩展队列的10例仍在缓解中（图1A）。对于具有客观缓解的患者，测试队列和扩展队列患者的中位DOR均未达到（图1B）。所有获得CR的PD-1抑制剂耐药的患者在12个月和24个月的缓解持续率分别为93％和78％（图1C）。

图1

在测试队列中，中位PFS为20.0个月（95％CI：3.4-36.6个月），在扩展队列中为21.6个月（95％CI：11.4-31.8个月）（图2A）。两组患者经地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗后，既往接受ASCT患者的中位PFS为25.6个月（95％CI：11.2-40.1个月）；没有接受ASCT患者的中位PFS为16.1个月（95％CI：2.7-29.4个月）（图2B）。约63％（32/51）的入组患者经地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗后的PFS较之前PD-1抑制剂单药治疗的PFS更长（图2C）。在测试队列中，所有20例CR、PR或SD患者经地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗后，较既往PD-1抑制剂单药治疗的PFS更长（图2C）。地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗对PD-1抑制剂单药原发耐药的患者的中位PFS为14.6个月，显著长于既往经PD-1抑制剂单药治疗的PFS（4.7个月，风险比为0.33；95％CI：0.17-0.66；P<0.001；图2D）。对既往PD-1抑制剂治疗达到CR或PR的患者，地西他滨+卡瑞利珠单抗获得的中位PFS也显著长于既往PD-1抑制剂单药疗法获得的中位PFS（21.6个月 vs 10个月，危险比：0.38；95％CI：0.21-0.70；P＝0.001；图2E）。

图2

02安全性

在测试队列和扩展队列的所有51例患者中，48例患者（94％）发生了任何级别的治疗相关不良事件（AE；表3）。反应性毛细血管内皮细胞增生是卡瑞利珠单抗特有的AE，且最常见于PD-1抑制剂耐药的患者（76％）。另一个常见的治疗相关AE是白细胞减少症（59％），地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗后，17例患者（33％）发生3-4级白细胞减少症。

表3

17例患者（33％）发生了免疫相关AE，最常见的免疫相关AE为甲状腺功能减退（8％）、肌痛（8％）、皮疹（6％）和肺炎（6％）。2例患者由于肺炎（n=1）和超敏反应（n=1）而中断治疗。1例患者自愿退出试验，随后因疾病进展死亡，3例患者因3-4级白细胞减少症而延迟治疗。

研究结论

对于PD-1抑制剂单药治疗失败的R/R cHL患者，地西他滨+卡瑞利珠单抗联合用药是一种有效的治疗选择，且毒性可控，同时具有较高的ORR和PFS。由于仅在一小部分患者中观察到持续缓解，一项II期研究正在进行，以评估PD-1抑制剂和其他表观遗传修饰药物联合用于PD-1抑制剂耐药的R/R cHL患者的疗效。

参考来源：Chunmeng Wang, Yang Liu, Liang Dong, et al. Efficacy of decitabine plus anti-PD-1 camrelizumab in patients with Hodgkin lymphoma who progressed or relapsed after PD-1 blockade monotherapy. Clin Cancer Res March 5 2021. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0133.