作者：龚衍吉，杨文宾，四川大学华西口腔医院口腔颌面外科

颞下颌关节骨关节炎（temporomandibular joint osteoarthritis，TMJOA）是口腔颌面部常见疾病，颞下颌关节紊乱综合症（temporomandibular disorder，TMD）中最严重的一种类型。TMD发病率较高，大约占人口的5%～12%，其中TMJOA占比高达88%。TMJOA是一种以颞下颌关节软骨进行性退变为基础的慢性疾病，其病理特征为关节软骨变性、破坏、丢失，软骨下骨硬化、骨赘形成、骨下微囊形成以及伴随不同程度的滑膜炎症；具有关节区疼痛、关节运动障碍、关节弹响及杂音等临床症状，最终可致关节结构破坏、功能运动障碍，严重影响患者生活质量。因此，早期检出并处理对于改善患者预后意义重大。

目前关于TMJOA的治疗方式很多，例如目前临床上针对初期的TMJOA患者主要采用口服药物、超短波物理治疗等治疗手段，但其疗效稳定性将随时间延长出现明显下降，且长期口服双氯芬酸钠及氨基葡萄糖可能导致一系列不良反应例如消化道出血等。因此，学者们开始探究更佳的替代疗法——颞下颌关节腔注射治疗。虽然关节腔内注射较其他治疗手段疗效稳定性突出且不良反应较少，但对于不同的注射药物其治疗TMJOA的临床效果等方面存在一定差异性，例如有研究证明作为主要药物的糖皮质激素在长期、多次注射后会沉积于关节腔内造成软骨及软骨下骨质的破坏。因此，需要寻找安全性高、副作用小、疗效明显且稳定的新药物进行TMJOA的注射治疗，本文将对目前注射药物的现状及未来的应用进行分析和展望。

1.传统药物

1.1透明质酸钠

透明质酸钠（sodium hyaluronate，SH）自1990年起是临床上应用于关节炎注射治疗最主要的药物。SH作为关节腔内滑膜液的天然成分，具有润滑和维持关节正常内环境的作用。SH能够通过多种生理机制发挥抗炎作用保护受损软骨，SH可降低可溶性的炎性介质和降解酶，如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的产生和活性，并改变免疫细胞的行为。SH通过在各种系统中发挥抗氧化作用，从而保护关节软骨细胞免受氧自由基引起的损伤。

王宗耀研究中纳入80例TMJOA患者随机等分为对照组（关节灌洗术）和治疗组，结果发现SH治疗后患者的TMJ最大张口度、侧向活动距离、咀嚼时疼痛感改善情况等都有明显好转且高于对照组。在关节腔内单独注射SH会被快速吸收代谢，在关节腔中停留时间短。

有少量研究指出SH与其他药物，如盐酸氨基葡萄糖、曲安奈德等联合使用、与非药物疗法联合如咀嚼肌功能训练等，对于TMJOA的疗效更佳，其中注射SH与口服盐酸氨基葡萄糖联合治疗的有效率为83.33%显著高于单独使用SH的56.67%。Goiato等对SH治疗TMJOA的效果作了系统评价研究，结果显示:目前能够证明SH能有效治疗TMJOA的高质量临床证据仍不足，还需进行大量的临床实验才能得出可信的结果。相较于激素类药物，SH注射关节腔后的并发症较少。关于SH治疗TMJOA的长期疗效还有待进一步研究。

1.2非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）是一大类抑制环氧化酶的药物，能够有效阻断前列腺素合成，发挥其抗炎作用。传统上作为口服药物的NSAIDs用于治疗TMJ的轻至中度急性炎性疾病。一项研究表明，作为水溶性NSAIDs的替诺昔康更适用于关节腔内注射，与静脉注射相比能提供更好的镇痛效果，而不会产生局部不耐受的副作用，与SH相比虽疗效稍弱，但可作为其更经济的选择。但NSAIDs的长期使用可造成许多并发症，其中最重要的是对胃肠道的影响，如引起胃糜烂，从而导致溃疡和胃出血。

Ouyang等通过在TMJ局部注射环氧化酶-2（cyclo oxygenase-2，COX-2）抑制剂塞来昔布发现其可有效缓解炎症、抑制软骨分化；在一项对照实验中发现塞来昔布引起胃出血的可能性也要小得多，但其对TMJ的止痛效果不突出且有可能导致心肌梗塞或脑血管意外的发生。

1.3阿片类镇痛药

由于使用NSAIDs导致的并发症过多，阿片类镇痛药作为其替代药物被用于治疗口腔相关急性疼痛已有多年历史。有研究表明在TMJ中存在外周μ阿片受体，吗啡和曲马多作为对中枢神经有影响的阿片类镇痛药，通过被注射于关节腔内发挥其镇痛效果以治疗TMJOA。Liu等的研究表明相较于倍他米松，吗啡对疼痛的控制效果更佳，吗啡和曲马多很可能成为控制疼痛的最佳疗法。此外，曲马多能够抑制角叉菜胶或5-羟基色胺诱导的伤害反应，并抑制炎症细胞因子水平、白细胞迁移和血浆外渗等；吗啡还可通过使白细胞活化和缓激肽的形成发挥抗炎作用。

最近的一项研究指出与TMJ内注射曲马多起效持续不到2h的镇痛作用相比，使用包被的微针进行曲马多的给药所产生的镇痛作用更持久，持续时间长达2d，可为TMJOA的疼痛控制提供治疗选择。然而，阿片类药物的常见副作用包括镇静、头晕、恶心，甚至呼吸抑制等，在老年患者人群中应用将会导致更严重的后果。

为了防止药物滥用和成瘾，应谨慎使用阿片类镇痛药，并且不建议将作为临床控制药物的吗啡和曲马多用以治疗慢性疼痛。

2.新型药物

2.1几丁糖

几丁糖是由甲壳动物外壳经提纯再加工后制成的一种聚氨基葡萄糖，其理化性质与关节内的氨基多糖相类似，是一种具有良好生物相容性、生物可降解性及生物活性的医用高分子多糖类物质。临床上作为一种新型预防组织粘连的生物材料，大量应用于骨科治疗。近期有研究证明几丁糖类型药物能够抑制II型胶原降解、抑制血纤维蛋白束形成、抑制软骨细胞凋亡，可进一步预防粘连，具有局部止血、保护软骨的作用。

有学者临床前研究建立了大鼠和兔的骨关节炎（osteoarthritis，OA）模型并进行几丁糖注射，结果发现其具有软骨保护作用，能够增加软骨细胞增殖、软骨基质成分的表达、防止软骨降解并减少和分解炎性介质。此外，几丁糖还具有较好的润滑及生物屏障作用，能够促进局部肿胀消退，缓解疼痛。

Salamanna等利用几丁糖作为添加剂与HA联合治疗大鼠OA模型，与单独使用HA或者NaCl处理的对照组相比，联合治疗后OA大鼠的形态学和组织病理学软骨损伤和炎症更少。但本方法仍无法解决已经发生的关节软骨及骨改变，也不能杜绝OA的复发，只能短期内缓解临床症状。因此运用几丁糖注射治疗TMJOA可在疾病发展初期得到较好的疗效，进而阻止炎症进一步的发生发展。目前研究表明其在治疗OA方面有一定作用，同时具有保护软骨的作用，但缺乏在TMJOA方面的研究。

2.2富血小板血浆

富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）是全血的自体衍生物，通过离心的方法从患者自身的血液中提取出高浓度血小板，使其浓度高达至普通人全血中血小板浓度的8倍。PRP含有丰富的细胞因子（growth factors，GFs），包括:血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）等。GFs的相互作用能使细胞增殖速度加快、促进蛋白多糖合成和其他生物活性分子的再生，刺激间充质干细胞向软骨细胞的增殖和分化，在促进关节软骨的修复与重建、改善关节腔以及抵抗局部炎症反应方面有一定的作用及意义。

PRP具有易获得、经济、无药物毒性、安全性高等优点，自体PRP注射治疗是近年来TMJOA治疗研究的热点之一。Coskun等建立的兔模型研究中，从组织学层面评估了PRP对TMJOA的疗效，发现PRP中的生长因子促进了成纤维细胞、成骨细胞和软骨细胞的增殖和分化，在软骨修复过程中有利于软骨细胞合成更多的细胞外基质。通过以上基础实验证实了激活PRP所释放的细胞因子是促进TMJOA愈合的关键。

Masahiko等在关节腔中定期注射高剂量的PRP，经过一段时间，通过关节镜观察到丰富的纤维软骨以及明显增加的再生新生骨。多项研究进一步证实多次注射PRP在缓解疼痛长期疗效方面表现更好、咀嚼效率更高。PRP注射治疗在促进软骨再生方面具有重要意义，也为PRP治疗TMJOA提供了一定的理论依据。

与其他关节腔注射药物相比，PRP具有独特的优势，例如由患者自体血浆制得、经济、副作用以及并发症较少、对于骨关节病疼痛的缓解效果显著，但由于治疗导致潜在的感染风险以及对PRP疗效所体现的个体差异，目前对于PRP注射剂量、次数、周期等没有统一标准，因此对于PRP在TMJOA中的应用还需进一步探索和研究。另外，有研究表明相较于PRP，富血小板纤维蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）的骨再生作用更强、更迅速，但在TMJOA方面研究甚少，可作为切入点进行下一步的研究。

2.3臭氧

关节腔内注射臭氧（ozone，O3）治疗TMJOA是近年出现的一种新的治疗方法，对于关节炎症（如颞下颌关节炎、膝关节炎、肩关节炎等）引起的疼痛有较好的治疗效果。O3具有强氧化性，可通过一系列反应增加组织的氧气供应，达到消炎作用。同时，O3作用于关节周围神经末梢，通过刺激释放内源性阿片类物质，提高疼痛阈值，达到较佳的镇痛作用，因此患者的依从性高。另外，O3还可通过刺激成纤维细胞、软骨细胞再生，减缓或阻断关节的退行性改变，促进组织修复。

有研究表明与其他关节腔内注射药物相比，O3可达到相同的临床疗效。邓力等研究发现颞下颌关节上腔内注射O3治疗与曲安奈德治疗后的并发症发生率均为10%，两者结果相同。此项研究还提出O3治疗后并发症的症状轻微，无需特殊治疗，均可自行缓解或恢复。另外，有研究者将注射O3与口服塞来昔布和氨基葡萄糖联合应用以治疗膝关节骨关节病，取得了比单纯口服药物更好的疗效，在达到早期改善关节功能目的的同时，明显减轻了患者的疼痛症状。

O3注射治疗是一种操作简单、有效、可重复性高的治疗TMJOA的方法，但由于O3注射治疗在适应症中的具体作用机制还未明确，以及为更好地减少引起的常见并发症，有必要对O3注射治疗在所有适应症中的应用进行深入研究。

3.展望

关节腔药物注射能显著提高疗效，是TMJOA治疗研究的重要方法。随着生物制剂以及医学操作技术的不断发展，关节腔药物注射的应用范围和应用前景得到了进一步地拓宽。关节腔注射、口服药物、物理训练等多种方法的联合使用、以及佐以咀嚼肌注射治疗［如注射A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）等药物能够缓解严重引起患者不适的肌肉痉挛和面筋膜疼痛等症状］、组织工程方法的应用（如间充质干细胞具有抗炎和组织修复的再生特性，可将其作为治疗TMJOA的替代疗法）等，都将成为关节腔注射研究的新方向。

有研究初步显示关节腔内注射吡格列酮会明显减缓关节软骨的退行性改变，如果进一步研究证实噻唑烷二酮类衍生物具有抗退行性，则将有可能作为治疗糖尿病患者TMJOA的辅助治疗手段。研究证明TMJ下腔或上下腔注射效果更佳，但由于关节腔的反复穿刺会引起注射疼痛和关节内粘连，以及不同药物可能引起局部或全身的并发症，因此还需要对疾病本身的发病机制、病理过程，以及临床实践、医学技术方法有更深入的认识，这一难点决定了该技术运用于临床的局限性。另外，关于关节腔注射药物的研究目前多集中于动物实验，相关临床研究的样本量过少，因此关节腔内药物注射治疗在临床上的应用还需要高质量临床研究的支持。

来源：龚衍吉,杨文宾.关节腔药物注射治疗颞下颌关节骨关节炎的研究进展[J].临床口腔医学杂志,2020,36(07):437-440.