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2021年3月19日-21日，第四届中国慢性淋巴细胞白血病大会在天津顺利召开。会上，中国医学科学院血液病医院的易树华教授为大家介绍了“华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤诊断与治疗进展”，医脉通现整理如下，以飨读者。

易树华教授表示，淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种罕见的B淋巴细胞单克隆增殖性疾病，根据2014年的一项流行病学统计（如下图），中国大陆预计每年约有434例新发病例。易树华教授随后强调，约90%~95%的LPL为WM。

LPL/WM的诊断及诊断难点

易树华教授介绍，WM的诊断标准主要包括以下几点：

第一，血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）；

第二，骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）；

第三，其免疫表型为：slgM+、CD5-、CD10-、CD11c-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD79a+、CD103-、CD38/138+。因大约10%-20%的病例可表达CD5、CD10或CD23，故而不能仅凭免疫表型排除WM；

第四，除外其他已知类型的淋巴瘤；

第五，MYD88^L265P突变在WM中的发生率高达90%以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88^L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等，因此MYD88^L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

易树华教授表示，虽然LPL/WM目前有许多临床特征，但并没有特异性的蛋白表型或者基因突变，在临床诊断过程中，仍存在许多难点（如下图），需要医生进行整合判断。

值得关注的是，“骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯”并不是LPL/WM特有的临床表现，还需要进行鉴别诊断；同时，如若患者“MYD88突变CLL免疫表型更不典型”，可根据骨髓活检结果结果判断，若骨髓活检呈现小B细胞淋巴瘤伴浆样分化，倾向于淋巴浆细胞淋巴瘤，可诊断为LPL。需要强调的是，因为LPL/WM临床特征不典型，因此患者在不同的医院可能诊断出不同的结果，目前，临床的LPL/WM诊断尚未标准化流程，这是未来工作的重点。

LPL/WM治疗进展

首先，易树华教授强调，不是所有的LPL/WM都需要治疗。LPL/WM的治疗指征如下图；无症状患者每3-6个月随访一次。

随后，易树华教授表示，目前LPL/WM治疗推荐，首选参加设计良好的临床研究。其他优选治疗方案包括：

1）BR方案：苯达莫司汀+利妥昔单抗；

2）BTK抑制剂：伊布替尼±利妥昔单抗或泽布替尼单药；

3）RCD：利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松；

4）VRd：硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松。

随后，易树华教授以多个权威临床试验分析，讲解了以上治疗方案的疗效。

BR方案

BR方案诱导治疗初治WM目前公布了两项临床试验的结果：StiL NHL1-2003试验对BR方案与R-CHOP方案进行了比较，BR方案的总体缓解率（ORR）为92.7%，中位无病生存期（PFS）为69.5个月，显著优于R-CHOP方案（28.1个月），5年OS率为80.1%。StiL NHL7-2008试验探究了维持治疗的有效性，WM维持治疗ORR为91.4%，中位PFS为78.0个月，其中179例只接受BR的患者中位PFS为65.3个月，结果与StiL NHL1-2003试验接近，但StiL NHL7-2008试验中位OS未达到，预计5年OS率为78%。

BR、RCD和BDR治疗方案如何选择？

梅奥诊所对BR、RCD和BRD（硼替佐米、地塞米松和利妥昔单抗）方案进行了研究，结果显示BR方案优于RCD方案和BRD方案（如下图）。

哈佛大学的一项回顾性研究显示，三种方案的治疗反应率无明显差异（如下图），其中BR方案的CR率更高。

RCD vs BCD 用于初治WM患者

易树华教授团队曾对RCD方案和BCD方案治疗WM患者进行了一项随机对照研究，结果显示，两种方案的ORR接近，RCD方案的深度缓解率较高，PFS也优于BCD方案。因此易树华教授认为，对于中国患者而言，RCD方案是一个比较好的选择。

LPL/WM治疗新药进展

易树华教授介绍，LPL/WM新药治疗是目前的趋势，但除BTK抑制剂和BCL-2抑制剂外，其余新药距离临床应用还有一定距离。

伊布替尼及泽布替尼

伊布替尼是第一个BTK抑制剂，在初治及复发/难治性患者的治疗中均有临床研究，数据显示ORR均在90%以上，初治患者可达100%；主要缓解率（MRR）均在70%以上，在初治患者中可达83%；非常好的部分缓解（VGPR）率为20%左右。

ASPEN研究是全球首个针对泽布替尼治疗WM的头对头研究。ASPEN临床试验把患者分为两个队列：队列一（复发/难治性或未经治疗的伴MYD88 L265P突变的WM患者）和队列二（MYD88野生型患者）。在2019年，这两个队列的研究结果公布。队列一的结果显示泽布替尼较伊布替尼提高了MYD88突变型的WM患者治疗效果，但未达到统计学意义的差异。队列二结果显示，泽布替尼用于MYD88野生型的患者疗效较好，但后续还需进一步补充随访数据。

口服联合靶向治疗初治WM临床试验（ZID临床试验）

易树华教授强调：临床患者使用BTK抑制剂治疗是无法停药的，一旦停药就会出现病情反弹的现象，因此，探索多药联合治疗，以期达到更好的临床疗效，是未来研究的重点。为了达到深度缓解，易树华教授团队设计了“泽布替尼+伊沙佐米+地塞米松”的ZID试验（如下图），采用口服联合靶向治疗初治WM患者。由于蛋白酶体抑制剂可靶向浆细胞，BTK抑制剂可靶向B细胞，因此，通过联合用药达到全口服、可停药、深度缓解的目的，同时避免泽布替尼的耐药，预期能够获得较好的疗效。目前该试验入组15例患者，前6例患者达到100%的有效率。

最后，易树华教授表示，目前有许多LPL/WM的临床试验正在开展中，相信随着临床研究的深入，未来会有更多的治疗方案批准用于临床，让更多患者得到更高效、安心、经济实惠的治疗。

易树华  教授

医学博士、副主任医师、硕士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长

中国免疫学会血液免疫分会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

天津市抗衰老协会第一届委员

天津市中西医结合学会专业委员会青年委员

美国MDAnderson癌症中心访问学者

美国Cityof Hope国家医学中心博士后