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淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的常见恶性肿瘤，也是近年来发病率较高的肿瘤之一。淋巴瘤的疾病控制率、治愈率较高，患者经过规范化的治疗和管理后，可显著延长生存期。为了深入探讨我国淋巴瘤的诊治与发展，中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组系列活动——2021年第二届白求恩淋巴瘤青年论坛会议于2021年5月29日线上召开。本次会上，浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授进行了“B细胞淋巴瘤嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法研究最新进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

CAR-T治疗在侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤中的研究进展

钱文斌教授首先对CAR-T治疗在侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤中的研究进展进行了介绍。第二代CD19 CAR-T疗法已进入B细胞淋巴瘤的临床应用阶段。目前公布的CD19 CAR-T疗法的真实世界研究数据与临床研究数据接近：ZUMA-1研究和真实世界研究显示， Axicabtagene Ciloleucel（Axi-cel）治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）的总缓解率（ORR）分别为82%和70%；JULIET研究和真实世界研究显示，Tisagenlecleucel（Tisa-cel）治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的完全缓解（CR）率分别为40%和38%。另外，CD19 CAR-T在套细胞淋巴瘤（MCL）中也获得了较好的疗效，2020年公布的研究结果显示，Brexucabtagene Autoleucel治疗MCL的ORR达到93%，CR率达到67%，12个月无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为61%和83%。

除侵袭性淋巴瘤外，第二代CD19 CAR-T在惰性淋巴瘤中也获得了较好的疗效，同时展现出了不逊于侵袭性淋巴瘤的疗效。2020年EHA会议上公布的ZUMA-5研究结果显示，Axi-cel治疗复发难治惰性非霍奇金淋巴瘤（R/R iNHL）的ORR达到93%，CR率达到80%（滤泡性淋巴瘤：81%，边缘区淋巴瘤：75%）。中位随访15.3个月时，患者的中位PFS为23.5个月，中位OS未达到。

CAR-T治疗联合PD-1/PD-L1单抗的研究进展

为进一步提升CD19 CAR-T疗法在淋巴瘤患者中的疗效，部分研究对CD19 CAR-T疗法与其他药物的联合进行了探索，均取得了不错的疗效，如2019年ICML会议公布的一项CD19 CAR-T疗法联合PD-1单抗治疗复发难治侵袭性淋巴瘤的研究，其结果显示联合方案相比于单用CD19 CAR-T获得了更好的疗效，CR率达到79%。

在2020年EHA会议上公布了Axi-cel联合PD-1单抗治疗复发难治LBCL的研究结果。该联合方案在复发难治LBCL中ORR达到75%，CR率达到46%，同时该联合方案安全性良好，未进一步增加细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性的发生率。钱文斌教授表示，对于PD-L1表达阳性的LBCL患者，该联合方案是值得关注的治疗选择。

随后，钱文斌教授对国内开展的一项探索表达PD-1/CD28转换受体的CD19 CAR-T疗法在PD-1阳性LBCL中疗效的研究进行了介绍。由于PD-1/CD28转换受体能够阻断PD-1/PD-L1免疫检查点的信号通路，同时通过CD28信号刺激CAR-T细胞的活性，因此该CAR-T疗法展现出了较为出色的疗效。Ib期研究结果显示，LBCL患者的CR率达到41.2%。同时获得CR的患者长期生存情况较好，15个月OS率达到78%。

双特异性CAR-T的研究进展

钱文斌教授表示，除了第二代CD19 CAR-T疗法、联合治疗，双特异性CAR-T也是目前值得关注的方向。国外相关研究结果显示，双特异性CAR-T疗法对肿瘤识别特异性更强，脱靶效应更低，安全性并不劣于CD19 CAR-T疗法，3-4级CRS发生率仅为5%。该优势也在多项临床研究中得到证实，两项CD19联合CD22 CAR-T治疗DLBCL的临床研究均显示，双特异性CAR-T疗法在DLBCL患者中的疗效优于CD19 CAR-T疗法。

CAR-T治疗失败后挽救治疗的研究进展

虽然CAR-T治疗在B细胞淋巴瘤的治疗取得了较好的疗效，但仍有40%-50%的患者接受CAR-T治疗后无法获得CR，另有10%-20%在CAR-T治疗后达到CR的患者会出现疾病进展。近期公布的一项研究探索了免疫检查点抑制剂、化疗、来那度胺为基础的治疗方案、放疗等挽救治疗方案在CAR-T治疗失败的患者中的疗效。研究结果显示，部分患者仍能够从其他方案的挽救治疗中获得CR（CR率，免疫检查点抑制剂：18%；来那度胺为基础的治疗方案：19%，化疗：12%），但总体生存情况仍较差，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中位OS为331天，接受化疗的患者中位OS仅为104天。

另有研究对CD19 CAR-T治疗失败的患者再次使用CD19 CAR-T，研究结果显示再次接受CD19 CAR-T的NHL患者的CR率为19%，相比于其他疗法，并未展现疗效的优势。钱文斌教授表示，如何改善这部分CAR-T治疗失败患者的预后，有待未来更多临床研究的探索。

总结

钱文斌教授总结道：CAR-T疗法在B细胞淋巴瘤中已取得较好的疗效，但目前仍有约50%的患者无法从CAR-T疗法中获益，约20%的患者在获得CR后疾病进展。靶点优化后的双特异性CAR-T、针对抗原的人源化CAR-T、CAR-T与免疫检查点抑制剂等其他疗法的联合方案的疗效和安全性值得进一步探索，如何改善肿瘤微环境、减少T细胞耗竭也是未来CAR-T的重要研究方向。

钱文斌 教授

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任

浙江大学血液病研究所副所长

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组、感染学组委员 

CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

中国研究型医院学会罕见病分会常务理事

浙江省医学会血液学分会侯任主委

浙江省医师协会血液医师分会副会长