作者：赫英东，陈   倩，北京大学第一医院妇产科

长期以来，子痫前期（preeclampsia，PE）一直是产科领域的研究热点之一，对其发病机制、预测及预防均进行了大量的基础和临床研究。近几十年来，小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）用于PE的预防可以说是临床研究的主要成功案例之一。虽然对LDA用药适宜人群、开始用药的孕周、使用的剂量及用药的时限等仍存在不完全一致的观点，但很多国家的学术组织均将LDA预防PE纳入其指南。时至今日，使用LDA预防PE已经为广大产科临床工作者所接受，但同时出现的另一个问题需要注意：对LDA预防PE存在一定的“模式化”，即对PE高危人群不加选择地使用LDA，并在一定程度上放大LDA的预防作用。事实上，虽然在临床研究中，LDA对PE的预防取得过一些令人振奋的研究成果，但在过去20年间，LDA预防性应用并未像预期所想明显降低了PE的发病率。事实上，使用LDA仅可使高危人群PE发生率下降10%左右。因此，我们需要重视LDA在产科临床工作中应用的局限性及合理性。本文将回顾LDA预防PE的主要循证医学证据，介绍部分学术组织对LDA预防PE的建议，以使我们更充分地认识LDA目前在预防PE上的局限性，突破临床工作中LDA使用的模式化问题，更精准的预防PE发生，改善母婴临床预后。

1 LDA预防PE的主要循证医学证据

1.1 LDA预防PE的随机对照（randomizedcontrolled studies，RCT）研究    提出孕期使用阿司匹林可能对PE产生预防作用最早可以追溯到1978年，Goodlin等［1］进行了一个病例报道，该患者在前两次妊娠中出现严重的PE和胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR），在此次妊娠中，从孕22周开始每天服用阿司匹林（600mg，每天3次），最终于34周分娩1名1410g男婴，健康存活。

在第一项探讨LDA预防胎盘相关妊娠并发症的随机对照研究中，Beaufils等［2］将102例有PE或者胎儿生长受限风险的患者随机分为两组，研究组（48例）从妊娠3个月开始每天给予300mg的双嘧达莫和150mg阿司匹林；对照组（45例）不进行特殊干预。两组患者妊娠期高血压疾病发生率无差异19/48 vs.22/45；但PE（0 vs. 6/45）、胎儿或新生儿死亡（0 vs. 5/45）以及严重的FGR（0vs. 4/45）在研究组的发生率更低。

在这之后的数10年间，进行了大量有关LDA预防PE的RCT研究，但由于纳入的风险人群、开始使用LDA的孕周、LDA的使用剂量等多种因素的影响，得出了并不完全一致的结论。

Schiff等［3］进行的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究中，纳入了791例存在PE高危因素的患者（初产妇、双胎妊娠、既往妊娠存在PE历史），在妊娠28～29周通过翻身试验进一步判断发生PE的风险。69例患者翻身试验阳性，65例进入此项研究，34例每天接受100mg阿司匹林；31例接受安慰剂对照。结果妊娠期高血压疾病的发生风险降低（11.8% vs. 35.5%，P=0.024）；PE的发生风险降低（2.9% vs. 22.6%，P=0.019）。

来自于意大利的一项前瞻性研究中，纳入了PE及FGR的中风险人群，包括：年龄小于18岁或大于40岁，轻度或中度高血压（舒张压90～110mmHg），肾功能和血压正常的肾病患者，妊娠期高血压或者FGR病史以及双胎妊娠［4］。主要的观察指标是此次妊娠是否会出现妊娠期高血压疾病或者FGR。纳入的患者随机分为两组，583例在妊娠16～32周开始，每天口服50mg阿司匹林直至分娩前，523例孕期不进行特殊治疗，结果发现两组之间妊娠期高血压疾病的发生风险没有差异（15.2%vs. 19.3%）。这项发表于20世纪90年代的研究首次指出，对于PE中风险人群，使用LDA可能不能获得明显的获益，但是在研究中使用的阿司匹林剂量较低、开始治疗的时间较晚等，也可能是导致出现阴性结果的原因。在此项研究中，通过亚组分析，首次提出了在妊娠20周之前开始LDA治疗，其预防效果可能更为理想。同期发表的另一项研究，探讨了对健康初产妇使用LDA预防PE的效果。该研究在妊娠13～26周之间前瞻性纳入3135例正常妊娠的初产妇，1570例每天接受60mg阿司匹林，1565例接受安慰剂治疗，发现LDA组PE的发生率更低 ［69/1485（4.6%） vs. 94/1500（6.3%），RR=0.7，95%CI 0.6～1，P=0.05］；而两组之间妊娠期高血压疾病、FGR、产后出血、新生儿出血性疾病的发生率没有差异。亚组分析显示，在收缩压120～134mmHg亚组中，LDA获益最大（5.6% vs. 11.9%，P=0.01）。该研究指出，健康初产妇不应作为孕期使用LDA预防PE的潜在人群［5］。

在1994年公布的CLASP（Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy）研究中，于妊娠12～32周（62%在妊娠20周之前纳入）前瞻性纳入了9364例存在PE高危因素的女性，研究组每天口服60mg阿司匹林，发现阿司匹林可以使PE的发生风险降低12%（6.7%vs. 7.6%），但这一差异没有统计学意义；在20周之前开始治疗的人群，预防效果更好一些（PE风险降低22%）。在此项研究中发现，预防性使用LDA可以推迟早发PE的发病时间，并且对早发PE的高危人群其预防价值更大，因此推荐：不应该常规使用LDA预防PE，只建议对风险很高，可能发生早产PE的孕妇，在孕中期开始预防性使用LDA［6］。在此项研究的基础上，另一项前瞻性随机双盲安慰剂对照研究针对PE的高危人群探讨了LDA对PE预防的有效性，共纳入2539例患者，包括471例孕前需要胰岛素治疗的糖尿病、774例慢性高血压、688例多胎妊娠以及606例存在PE历史的患者。纳入孕周为13～26周之间。治疗组每天口服60mg阿司匹林［7］。整体来看，阿司匹林组PE发生率为18%，对照组为20%。亚组分析中，各组PE发生率分别为：糖尿病组：18% vs. 22%；慢性高血压组：26% vs. 25%；多胎妊娠组：12% vs. 16%；PE病史组：17% vs. 19%。各组之间孕产妇死亡、早产、小于胎龄儿发生率没有差异。在此研究中，作者提出小样本研究和大样本研究之间研究结果的差异问题，认为小样本研究存在发表偏倚（阳性结果更容易发表）。从大样本研究来看，LDA只能降低约10%的PE发生风险，这一差异或许有统计学意义，但是临床意义不大，因为每100例患者服用LDA才能预防1例PE。此外，通过上述研究我们可以看到，使用LDA只能对存在早发PE高风险的人群起到推迟PE发病时间的作用，但单纯通过基础疾病及不良妊娠的历史，很难准确界定这一高风险群体。

近年来的一些RCT研究在妊娠不同阶段使用超声测量子宫动脉血流来甄别发生PE高危人群，进而探讨LDA对PE的预防效果，认为在12～14周时超声发现双侧子宫动脉存在切迹的患者中，使用LDA可以降低PE的发生风险（4.7%vs. 23.3%，RR=0.2，95%CI 0.05～0.86）［8］，而妊娠20周后开始LDA预防治疗的患者，没有发现获益［9-11］。

1.2   LDA预防PE相关Meta分析    2007年，Askie等［12］进行了一项关于抗血小板药物预防PE的Meta分析，对24项单独使用阿司匹林预防PE的随机对照研究进行了总结，以探讨LDA在降低PE发生率中的作用，发现LDA可以使PE的发生率降低约10%（RR=0.9，95%CI0.84～0.97）。此项Meta分析纳入的研究中，绝大部分研究使用的阿司匹林剂量小于100mg，59%的研究开始使用阿司匹林的时间在20周之后。近年来的一系列Meta分析中得出如下结论：（1）妊娠16周之前开始使用LDA可更好地预防PE［13-14］。（2）LDA预防PE主要的作用在于降低重度以及早产PE的发生率（RR=0.11，95%CI0.04～0.33），对足月PE没有明显的预防作用（RR=0.98，95%CI 0.42～2.33）［15］。（3）在16周之前开始使用LDA，其预防作用也存在剂量依赖性：大于100mg/d预防效果更好［16-17］。

1.3   ASPRE（Aspirin for evidence-based pre-eclampsiaprevention）研究    在既往关于PE高危人群选择、阿司匹林使用剂量及时间等数据积累的基础上，结合Meta分析相关结论，研究者设计了ASPRE 研究，并于2017年发布了其研究结果［18］。在此项前瞻性多中心随机双盲安慰剂对照研究中，使用整合数学模型［包括母体基础疾病、病史、生物物理标记（平均动脉压、子宫动脉血流）、生化指标（妊娠相关血浆蛋白A、PlGF）］计算PE的风险值，高于1/100 者为高危人群进而纳入研究。最终，来自全球13个中心的1776例患者被纳入研究。研究组产妇每天睡前接受150mg阿司匹林，对照组为安慰剂。结果发现，研究组早产PE的发生率下降62%（1.6% vs.4.3%，OR=0.38，95%CI 0.2～0.74，P=0.004），但足月PE的发生率无明显降低。对数据进行亚组分析发现，LDA在慢性高血压合并妊娠的患者中，并未发现明显的获益。根据ASPRE的研究结果，为了避免1例PE，需要38例高危孕产妇于孕期口服150mg阿司匹林。

2 部分学术组织对LDA预防PE的相关建议

2018年国际妊娠期高血压研究会（ISSHP）推荐对存在PE高危因素 ［前次妊娠并发PE、慢性高血压、孕前糖尿病、体重指数（BMI）＞30、抗磷脂综合征以及接受辅助生育技术］ 的患者在孕20周之前（最好是16周之前）开始LDA治疗（75～162mg/d）以预防子痫前期［19］。

2019年国际妇产科联盟（FIGO）［20］指南推荐对妊娠妇女使用整合数学模型进行妊娠早期筛查和评估，被确定为PE高风险的孕妇应从妊娠11～14+6周开始使用LDA（150mg/每晚）直到妊娠36 周、分娩时或被诊断为PE时为止。

2019年NICE指南［21］推荐，存在1项PE高危因素（前次妊娠并发高血压性疾病、慢性肾病、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血压）或2项及以上中危因素（初产妇、年龄超过40岁、两次妊娠间隔超过10年、BMI＞35、PE家族史、多胎妊娠）的女性，从妊娠12周开始口服LDA（75～100mg/d）直至分娩。

2020 年美国妇产科协会（ACOG）指南推荐，存在1项PE高危因素（前次妊娠并发PE、多胎妊娠、慢性肾病、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血压）或2项及以上中危因素（初产妇、年龄超过35岁、BMI＞30、PE家族史、特殊社会人口特征）的女性应在妊娠12～28 周（最好是16周之前）开始使用小剂量（81 mg/d）阿司匹林直至分娩［22］。

我国《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》推荐对存在PE复发风险，如存在PE史、尤其是较早发生PE史或重度PE史孕妇，对有胎盘疾病史如FGR、胎盘早剥病史，存在肾脏疾病及高凝状况等PE高危因素的患者，在妊娠早中期（12～16周）开始每天服用LDA（50～150 mg），依据个体因素决定用药时间，预防性应用可维持到妊娠26～28周［23-25］。

通过对上述指南的回顾我们可以发现，不同学术组织对LDA预防PE开始使用的孕周意见较为一致，但对于停止使用的孕周尚存在一定的争议，考虑到孕期使用LDA仍存在一定的潜在风险，后续需要高质量的RCT研究进一步探讨适宜的停药孕周。

3  重视产前保健质量，避免LDA的模式化应用

在产科临床工作中，我们往往对存在PE高危因素的患者给予较大的关注，但应该注意到，大部分PE发生在没有其他高危因素的初产妇，而这部分患者使用LDA预防PE是无效的，因此还应注意产前保健质量，对PE早期发现、早期治疗。

如前所述，部分学术组织推荐对一些存在中等高危因素的患者使用LDA预防PE，这其实不可避免的会造成阿司匹林的过度使用。结合我国国情，如果将“高龄”“初产”两项中风险指标作为使用LDA预防PE的指征，将产生极大的受众群体，但从上述循证医学证据来看，这样模式化的使用LDA整体预防效果并不好。即使将预防人群界定在“高风险”人群，我们也应该看到，LDA仅仅可以降低约10% 的PE发生风险。对多数学术组织认定为高危人群的慢性高血压患者，目前的循证医学证据认为LDA并不能降低其PE的发生风险；而对慢性肾脏疾病的患者，事实上目前并没有专门针对这一群体的高质量LDA预防PE的RCT研究，其有效性亦尚待验证。因此，应该审视的看待学术指南，避免采用模式化的LDA预防策略。

在产前保健过程中，应针对患者不同的风险因素采取个体化的预防措施：（1）对所有存在PE高危因素的患者，应提高孕期保健质量，注意孕期营养指导及体重控制，改善整体妊娠结局。（2）对合并慢性疾病的患者，应在孕期甚至孕前即积极予以治疗，对原发疾病的有效管控本身就可以降低PE的发生风险，因此应发挥多学科会诊的作用，及早进行针对性治疗——对存在自身免疫性疾病患者（系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等）考虑联合使用羟氯喹、低分子肝素，而不仅是LDA。（3）对前次妊娠出现胎盘相关不良妊娠结局的患者，积极寻找潜在的病因，注意PE发病机制的异质性，制定个体化的预防策略。

综上所述，LDA仅对发生未足月PE高风险的人群有一定的治疗意义，可以降低此类患者未足月PE的发生风险。在临床工作中，不能泛化和过高估计LDA对PE的预防效果，更不能采取模式化的预防措施而造成阿司匹林的滥用。在预防PE时，应个体化分析患者的高危因素，一方面注意控制影响胎盘建立的内在不良因素，另一方面注意改善孕期营养、控制合并症等外在因素，从多个维度共同管理以降低PE的发生风险。同时，应进一步开展针对不同高危人群使用LDA预防PE的有效性研究，以更精细化使用LDA预防PE。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2021年5月 第37卷 第5期