一年一度的陆道培血液病高峰论坛在国内血液病学术领域有着重要影响力。2021年6月25-26日，第九届陆道培血液病高峰论坛以线上直播形式召开，会议邀请国内外众多血液病领域专家，重点围绕造血干细胞移植最新进展、CAR-T免疫细胞治疗、淋巴瘤/骨髓瘤的诊治、实验室成果临床应用和血液病特殊护理等板块展开深入交流与探讨。会上，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）现任主席Nicolaus Kröger教授就移植物抗宿主病（GVHD）的预防进行分享，小编将会议精彩内容整理如下，以飨读者。

Nicolaus Kröger教授

德国汉堡-埃普多夫大学医疗中心医学教授兼干细胞移植系主任

欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）现任主席

德国干细胞工作组（DAG-KBT）主席

塞尔维亚贝尔格莱德大学荣誉博士

EHA、ESH、ASH等多个科学委员会成员

Blood、Haematologica、Bone Marrow Transplantation等核心期刊编委

异基因造血干细胞移植（allo-SCT）是治疗血液系统恶性疾病的有效手段甚至是唯一治愈手段。而GVHD是移植后主要并发症之一，也是移植相关死亡的主要原因之一。在allo-SCT的过程中，需要提前干预预防GVHD的发生，以降低移植相关死亡风险。

GVHD预防策略亟待优化

急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）目前仍然是allo-SCT后发病和死亡的主要原因。约25%-55%的患者在移植后100天内发生aGVHD，约20%-50%的患者在移植后2年内发生cGVHD。发生GVHD的相关因素包括HLA匹配、供体来源、预处理方案、患者年龄、干细胞来源以及GVHD的预防策略。

II-IV度aGVHD与更高的非复发死亡率（NRM）相关。EBMT数据库的数据显示，1990-2015年间，II-IV度aGVHD的发生率从40%下降至28%，但是2006-2015这十年间，II-IV度aGVHD发生率却只下降了1%；III度aGVHD患者的5年非复发死亡率（NFR）高达40%左右，IV度aGVHD患者的5年NFR更是高达70%-80%。因此，临床中allo-SCT后GVHD尤其是aGVHD的预防策略亟待优化。

移植物中含有供者的T细胞和CD34+干细胞，这些细胞既可以导致GVHD，又可以诱导产生移植物抗白血病（GVL）效应。GVHD和GVL效应之间具有极强的关联性，过度减少GVHD就会失去GVL效应，从而导致疾病复发风险增高。因此，平衡GVHD和GVL效应之间的风险至关重要。

但是，GVHD和GVL效应的相关性在不同疾病中可能不同。既往研究发现，不同疾病中GVHD对复发的影响存在差异（如下图），在急性髓系白血病（AML）和浆细胞疾病（PCD）中未发现明确的相关性，而在慢性髓系白血病（CML）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）中，GVHD的发生及其严重程度与复发风险具有明显的相关性。

GVHD的临床分类

GVHD的生物学发病机制非常复杂（如下图）。而对于GVHD的临床分类，Kröger教授表示，aGVHD可分为经典aGVHD和晚发aGVHD，经典aGVHD一般指发生在移植后100天（+100 d）以内，且主要表现为皮肤、胃肠道和肝脏三个器官的炎性反应；晚发aGVHD指具备经典急性GVHD的临床表现，但发生于+100 d后的GVHD。晚发aGVHD包括三种情况：+100 d后新发生的aGVHD、已获控制的经典aGVHD在+100 d后再激活、经典aGVHD延续至+100 d后。

cGVHD发生机制复杂，临床表现多样，其诊断主要依靠临床征象，类似于自身免疫性疾病，可累及全身任何一个或多个器官，最常累及的是皮肤、毛发、指甲、口腔、肝脏、眼睛、胃肠道、生殖器、关节筋膜或骨关节等。Kröger教授强调，以前仅根据移植后GVHD的发生时间定义cGVHD，但是部分+100 d后发生GVHD的患者不符合基于器官受累的cGVHD诊断标准。目前临床上cGVHD可分为经典cGVHD和重叠cGVHD，经典cGVHD也可发生在+100 d以内；当aGVHD表现和cGVHD同时存在时，诊断为重叠cGVHD。

ATG被纳入EBMT指南推荐，GVHD预防新药探索层出不穷

在血液系统恶性肿瘤造血干细胞移植后GVHD的预防和管理2020年最新版EBMT共识建议中，钙调磷酸酶抑制剂（NCI）他克莫司（TAC）和环孢素A（CsA）都可用于同胞/HLA相合无关供者（MUD）移植的GVHD预防。四项III期随机研究和几项回顾性研究比较了TAC和CsA，研究结果显示两者的疗效相似。临床上应根据各个中心的经验进行药物选择，欧洲大部分中心都采用CsA作为标准NCI药物。

对于接受HLA相合亲缘供者（MRD）/MUD移植的患者，建议使用NCI联合抗代谢药物（优选甲氨蝶呤[MTX]，+1 d、+3 d、+6 d给药）进行GVHD预防。

另外，对于MTX禁忌或需要快速植入的（例如，伴有持续性曲霉病）清髓性预处理（MAC）患者，可使用霉酚酸酯（MMF）代替MTX。荟萃分析和回顾性研究表明，MTX+NCI与MMF+NCI治疗后II-IV度GVHD发生率和患者生存率相似。但也有一些统计数据表明，采用MMF治疗后III-IV度aGVHD的发生率略有增加。

EBMT推荐ATG用于GVHD预防

在无关供者移植中，既往有四项随机对照研究比较了抗胸腺细胞球蛋白/抗T淋巴细胞球蛋白（ATG/ATLG）与标准治疗，研究结果均显示ATG/ATLG可降低cGVHD，尤其是广泛性cGVHD的发生率。而在aGVHD方面，Bacigalupo研究显示较高剂量ATG可显著减低III-IV度aGVHD的发生率。尽管两组的NRM相似，但是Soiffer研究数据显示ATLG组复发率更高，2年总生存率（OS）较低（如下图）。

在同胞移植中，既往有两项来自欧洲的随机对照研究评估了ATG的疗效。研究结果显示，ATG组与无ATG组的OS和NRM相似，ATG组的无cGVHD-无复发生存率（cGRFS）显著更优（P=0.005），因此欧洲对于ATG在同胞移植中的使用持积极态度。

2020年发表在JCO上的一篇来自中国的随机研究在同胞移植中探索了低剂量兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）的疗效，但其研究结论与欧洲研究恰好相反。研究结果显示，rATG不仅能够显著降低cGVHD的总发生率（27.9% vs 52.5%，P＜0.001）以及广泛性cGVHD的发生率（8.5% vs 23.3%，P=0.029），而且能够降低II-IV度aGVHD（13.7% vs 27.0%，P=0.007）的发生率。同时，rATG的使用不增加累积复发率（CIR）和NRM。虽然OS率及无病生存（DFS）率无差异，但rATG的使用显著改善了移植后3年无GVHD-无复发生存（GRFS：40.3% vs 26.0%，p=0.003）。

基于以上研究结果，EBMT推荐将rATG用于MUD allo-SCT的GVHD预防，以及MRD外周血allo-SCT的GVHD预防；尤其推荐用于GVHD高风险患者。

PTCy预防GVHD未被纳入EBMT指南

从2014年开始，一些研究开始单独使用移植后环磷酰胺（PTCy：+3 d、+4 d静脉输注环磷酰胺50 mg/kg）作为MRD/MUD移植后的GVHD预防方案，研究显示PTCy可以降低cGVHD的发生率。从近十年的EBMT登记数据来看，欧洲使用PTCy作为MRD/MUD或单倍体移植GVHD预防方案的患者数量逐年增加。但是，最新版EBMT共识建议中并未正式推荐PTCy作为GVHD的预防方案。

GVHD预防中的新药探索

近年来，大量研究都在探索GVHD的预防与治疗，许多作用于新靶点（如下图）的新药，如CTLA-4球蛋白、抗CD154单抗、抗CD25单抗以及JAK抑制剂等，均有很好的研究及应用前景。JAK抑制剂芦可替尼在糖皮质激素治疗失败的GVHD中取得了良好疗效，目前Kröger教授的团队正在开展临床研究，在骨髓纤维化患者中探索芦可替尼在预防GVHD中的作用，12例患者的初步分析结果显示II-IV度aGVHD发生率为8%，其进一步研究结果值得期待。

总结

虽然发生GVHD后的死亡率在所有aGVHD分度患者中均有所下降，但是目前仍然很高，并且自2000年以来没有进一步改善，aGVHD和cGVHD的有效预防策略仍是临床未满足的需求。目前，钙调磷酸酶抑制剂联合甲氨蝶呤或霉酚酸酯仍然是GVHD的标准预防方案，移植后环磷酰胺或JAK抑制剂等有前景的新型药物目前正在临床研究中，其研究结果令人期待。

MAT-CN-2113208