嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)是一项新型治疗恶性肿瘤的免疫疗法，在血液肿瘤临床应用中显示出卓越的疗效。细胞因子释放综合征(CRS) 是CAR-T细胞治疗最常见的不良反应，临床表现多样且涉及到多器官系统，严重CRS可造成多器官功能衰竭甚至危及患者生命。2020年10月托珠单抗（TCZ）在中国获批用于成年和2岁及以上儿童患者由CAR-T细胞治疗引起的重度或危及生命的CRS。早期识别并及时治疗CRS具有重要的临床意义，熟悉并掌握CRS的诊断、分级及处理，为更多患者带来更好的临床获益。医脉通特别邀请到中国人民解放军总医院301医院韩为东教授接受采访，分享CAR-T CRS的临床管理经验及托珠单抗在CRS中的临床应用。

医脉通：请您介绍一下什么是CAR-T治疗？

CAR-T细胞治疗是一种免疫治疗方法，通过合成生物学方法编辑嵌合分子后导入T细胞以实现抗肿瘤作用，就像为T细胞安装了一套精准的导航系统，这个系统就是CAR，它可以特异性地识别肿瘤相关抗原靶点，提高T细胞的识别能力，识别结合后将引起T细胞的激活增殖，从而精准有效的杀灭肿瘤细胞。合适的共刺激信号分子与CAR的结合使T细胞充分活化，有助于提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

目前CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤领域疗效显著，但在实体瘤领域的应用仍在探索中。

医脉通：CAR-T治疗临床获益的同时会给患者带来哪些风险？

CAR-T细胞通过特异性识别肿瘤细胞进而杀灭肿瘤细胞的过程是一个炎症反应的过程，所以CAR-T治疗临床获益的同时也会带来一些副反应。

CRS：CAR-T细胞回输至患者体内后特异性地识别肿瘤相关抗原靶点，识别结合后引发CAR-T细胞的激活，诱导大量炎症细胞因子例如白介素1（IL-1）、IL-2、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）的释放。CRS引发释放的大量炎性细胞因子一部分来源于上述被激活的CAR-T细胞，另一部分来源于以IL-6为代表的细胞因子由于CAR-T细胞被激活后进一步活化巨噬细胞，后者释放大量细胞因子，可能引发全身性的CRS。

CRS发生率约30%~60%，患者的肿瘤负荷是影响CRS发生的主要因素，肿瘤负荷越重，CAR-T治疗后发生严重CRS的几率越高，需要尽早对患者进行预防性临床管理，根据患者CRS分级采取相应的管理措施。

脱靶效应：CAR-T细胞治疗过程中也会识别正常机体的抗原并对其造成免疫损伤。例如肿瘤与正常组织B细胞均表达CD19抗原，CAR-T在杀灭肿瘤细胞的同时导致正常B细胞的减少，患者在治疗后的一段时间内B细胞可能处于较低水平，B细胞作为维持体液免疫的主要成分，其大量减少可能会造成体液免疫缺陷。

医脉通：请您谈谈国内外的指南有关CRS管理的建议？结合现有临床研究数据，请您介绍一下托珠单抗在CRS管理中的应用。

TCZ和糖皮质激素药物是干预和管理CRS卓有成效的方法，1级CRS临床表现为单纯性发热，使用解热镇痛药进行支持性治疗即可缓解，2级及以上或1级CRS出现持续性发热伴有血压不稳定时，国内外指南建议一线选择TCZ。

国内临床实践认为CRS管理“防大于控”， 预防的目的是降低严重CRS的发生风险，缩短CRS的持续时间。当临床上预判患者可能发生严重CRS时，可以在治疗前2-3天预防性使用TCZ，降低严重CRS的风险。TCZ起效时间快，使用普通退烧药仍高烧不退的CRS患者应用TCZ，如果起效，体温约在6小时后开始下降。目前关于TCZ的安全性已得到各项研究的证实，未报道与TCZ相关的不良事件，TCZ的使用不会影响CAR-T细胞的增殖及临床疗效。

医脉通：结合您的临床经验，谈谈托珠单抗在CRS的管理中的使用方法及注意事项。

CRS管理不仅是CRS治疗，而是从预防到治疗的过程。

CRS的预防：当临床上预判患者可能发生严重CRS时，可以在CAR-T治疗前预防性给予低剂量TCZ（1-2mg/kg），降低患者重度CRS的风险，减少CAR-T细胞激活后的耗竭。

CRS的治疗：2级及以上CRS发生时，持续性高热伴有血压下降患者除了支持性对症治疗应用血管活性药物和升压药物外，推荐TCZ作为一线治疗药物。

CRS使用剂量：TCZ 8mg/kg静滴超过1小时(最高剂量不超过800mg)；如果低氧血症及低血压不能通过吸氧和补液而改善，可每8小时重复给药1次，每24小时最多可再重复给药3次，总共给药不超过4次。

韩为东 教授

临床医学博士，教授，临床肿瘤学博士研究生导师

解放军总医院生物治疗科主任

国家百千万人才

首都科技创新领军人才

国务院政府特贴专家

原总后勤部科技新星

主要从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗的临床研究

先后承担科技部重大专项1项，973课题2项、863项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让

国家发明专利20余项

主编专著3部。以第一作者或通讯作者在JCO、Cell Res、 Blood、Nature Cancer、CCR、NAR、JNCI、Nat.Comm.、JHO、Leukemia等学术期刊发表SCI论文170余篇，累计影响因子1100余分

参与获得省部级二等奖以上4项

2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员