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第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。本次CSCO大会上，中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授以“儿童和青少年淋巴瘤新进展与中肿实践”为题进行了报告。医脉通有幸邀请到张翼鷟教授，就儿童和青少年淋巴瘤的治疗新进展进行分享。

医脉通：儿童和青少年淋巴瘤的诊疗现状如何？存在哪些难点？

张翼鷟教授：

目前，儿童和青少年淋巴瘤采用精准分层的标准治疗方案，儿童霍奇金淋巴瘤（HL）的总生存（OS）率可达90%以上，儿童非霍奇金淋巴瘤（NHL）的OS率可达80%以上。虽然儿童和青少年淋巴瘤总体预后较好，但目前的主要治疗手段仍然是化疗和/或放疗。随着OS率的提高，化疗和放疗的远期毒副作用值得关注。儿童癌症幸存者研究（CCSS）显示，儿童和青少年NHL幸存者继发性肿瘤的风险增加3-9倍，其中女性和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤患者风险更高，所有等级和≥3级慢性健康状况与其同胞对照组相比显着增加。St. Jude Lifetime Cohort(SJLIFE)报告表明，与基于一般社区人群对照相比，NHL患者1-5级慢性健康状况和幸存者慢性健康状况的累积负担显著增加。CCSS最新一项研究显示，儿童NHL治疗后长期存活患者至35岁时，至少出现一种3-5级慢性病的累积发生率为31.4%，其中内分泌疾病、心肺疾病、第二肿瘤的累积发生率分别为13.3%、10.1%、9.4%。导致儿童和青少年淋巴瘤幸存者晚期死亡的重要因素包括继发性恶性肿瘤、心肌病、肺炎，显著的晚期发病率包括神经认知功能缺陷、健康生活质量差、社会成就较低。此外，多数复发难治儿童和青少年淋巴瘤预后较差，如儿童复发难治伯基特淋巴瘤经过强烈化疗、干细胞移植等治疗后，5年OS率仍不足30%。

总之，儿童和青少年淋巴瘤幸存者面临着因继发性肿瘤、肿瘤复发/进展、慢性健康状况导致晚期死亡的风险。因此，未来治疗和研究重点在维持良好的疗效基础上进一步降低治疗强度或寻找新的治疗方法，以降低治疗所致的近期毒性和远期毒性，让儿童和青少年淋巴瘤幸存者能获得更好的预后，更好的回归社会。

医脉通：儿童和青少年淋巴瘤经过规范化治疗后，预后很好，那么对于推进全国儿童和青少年淋巴瘤规范化诊疗，您有哪些建议？

张翼鷟教授：

经过国内专家的共同努力，目前中国儿童和青少年淋巴瘤患者经过规范治疗后，疗效和OS率已达到国外水平。但由于中国地域辽阔，地区发展不平衡，医疗资源的可及性不同，导致儿童和青少年淋巴瘤患者的总体治愈率和长期生存情况并不理想，部分儿童和青少年淋巴瘤患者未能早期诊断或治疗不及时，导致未达到应有的预后水平，非常可惜。因此，建议在国内推广儿童和青少年淋巴瘤诊疗规范，开展相关学术交流及学习班。国家卫健委儿童恶性肿瘤专家委员会、中国抗癌协会小儿肿瘤专委会等均发布过相关指南。2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了第一版儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南，指南内容包括了儿童和青少年常见淋巴瘤（比如淋巴母细胞淋巴瘤、HL、伯基特淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤[ALCL]）的治疗前评估、病理诊断、分期及治疗，也包括儿童和青少年淋巴瘤常见肿瘤急症处理、儿童和青少年大剂量甲氨蝶呤的临床应用的相关内容。CSCO儿童和青少年常见淋巴瘤指南会根据国内外最新研究进展进行定期更新。通过儿童和青少年淋巴瘤指南的推广，可提高基层单位和欠发达地区医生的诊疗水平，通过规范诊疗或及时转诊惠及到更多儿童、青少年和家庭。

医脉通：儿童及青少年淋巴瘤相比成人淋巴瘤，在诊断和治疗上均有诸多不同，因此，对儿童及青少年淋巴瘤有针对性地进行研究和治疗意义重大。能否请您介绍下近年来儿童和青少年淋巴瘤在治疗上有哪些值得关注的研究进展？

张翼鷟教授：

幼儿至青少年（0-18岁）患者的心理和生理状况与成人患者存在较大差别，且儿童和青少年淋巴瘤患者身体器官代谢、功能、病理亚型、生物学特点、预后等与成人不同，因此，对儿童及青少年淋巴瘤有针对性的进行研究和治疗具有较大的意义。

近年来国内外出现较多新药和新治疗方法的研究成果。儿童成熟B细胞淋巴瘤广泛表达CD20，利妥昔单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，在成人成熟B细胞淋巴瘤中广泛应用，获得了较好的疗效，但是利妥昔单抗在儿童和青少年成熟B细胞淋巴瘤中的应用经验有限。2020年一项由欧洲儿童淋巴瘤国际协作组（EICNHL）和美国儿童肿瘤协作组（COG）共同主导的国际多中心、随机、III期临床试验研究结果显示，在标准LMB化疗方案的基础上联合利妥昔单抗可显著延长儿童和青少年高危成熟B细胞淋巴瘤患者的无事件生存期（EFS）和OS，5年OS率提升至95%，这一结果无疑是令人鼓舞的。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在成人复发难治性大B细胞淋巴瘤中开展了较多研究，CAR-T疗法在这部分患者中疗效出色，可延长患者的OS。中国首个CD19 CAR-T疗法也于今年获批上市，为成人复发难治性大B细胞淋巴瘤带来了希望。国内也有多家中心正在开展CD19、CD20、CD22 CAR-T治疗复发难治儿童成熟B细胞淋巴瘤和白血病的研究。目前相关研究仍处于临床阶段，期待未来能够获得较好的研究结果。此外，儿童和青少年成熟B细胞淋巴瘤的治疗靶点还包括CD79A/B、PI3K、mTOR、JAK、HDAC等，相应抑制剂在儿童和青少年淋巴瘤中的应用目前也处于临床试验和探索阶段。

CD30在HL和ALCL中均表达，是一种理想的治疗靶点。2018年公布的欧洲一项多中心I/II期临床研究结果显示，抗体药物偶联物维布妥昔单抗治疗儿童复发难治HL和ALCL的总缓解率（ORR）分别为47%和53%，同时安全性可控，后续可续贯移植治疗。鉴于维布妥昔单抗在复发难治儿童ALCL中的出色疗效，另有研究探索了维布妥昔单抗在新诊断儿童ALCL中的疗效。2021年来自美国华盛顿国立儿童医院儿童肿瘤与免疫研究中心的研究者在Blood上发表一项关于维布妥昔单抗联合化疗治疗新诊断儿童ALK阳性ALCL的临床试验（COG ANHL12P1）结果，该研究旨在评估维布妥昔单抗联合标准化疗方案（ALCL99）在新诊断的非局限性ALK+/CD30+ALCL患儿中的疗效与耐受性，研究共入组68例II-IV期患者，在第2和第6个周期时完全缓解（CR）率分别为62%和97%，2年EFS和OS率分别为79.1%和 97.0%，该研究与标准化疗方案（ALCL99）相比，可有效降低复发风险，延长OS，尤其适合于高复发风险人群，同时该方案在患儿中的耐受性良好。该研究为维布妥昔单抗在儿童和青少年ALCL的一线使用提供了循证医学证据。

此外，靶向ALK的ALK抑制剂在ALCL同样获得很好效果。中山大学肿瘤防治中心正在开展一项探索TQ-B3101对复发/难治ALCL患者的安全性和有效性的单臂、开放临床研究，研究入组了年龄大于6岁的儿童和青少年患者。目前该研究的初步结果令人鼓舞，期待后续研究结果的公布，进一步指导儿童ALCL的治疗。

虽然HL总体治愈率高，但仍有少数患者复发。免疫疗法在复发难治儿童HL中展现出了较好的疗效。KEYNOTE-051研究和ADVL1412研究分别探索了PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在儿童复发难治HL患者中的疗效，两项研究中复发难治HL的疾病控制率（DCR）分别为70%和80%。中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科团队一项回顾性研究结果显示，6例接受PD-1抑制剂治疗的复发难治儿童HL患者的ORR为83.3%，DCR为100%，同时耐受性良好（Frontiers in immunology, June,2021）。目前中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科也正在开展PD-1抑制剂治疗儿童复发难治淋巴瘤的临床研究，希望为PD-1抑制剂在中国儿童复发难治淋巴瘤中的应用提供询证医学证据，惠及中国儿童和青少年淋巴瘤患者。

CD30 CAR-T疗法在HL中也有应用。2020年美国北卡罗来纳大学和贝勒医学院开展的CD30 CAR-T治疗成人复发难治HL的I/II期临床研究结果显示，CD30 CAR-T治疗复发难治HL的ORR为72%，且耐受性良好。目前，美国德州儿童医院正在开展CD30 CAR-T治疗儿童复发难治HL的临床研究，也期待未来该研究结果的公布。

医脉通：对于儿童和青少年淋巴瘤的诊治，您认为还有哪些值得研究的新方向？

张翼鷟教授：

目前，初诊儿童和青少年淋巴瘤预后较好，但复发难治成熟B细胞淋巴瘤预后差。未来的研究方向需要探索新的治疗方法，在保证疗效的前提下，尽量降低初诊儿童和青少年淋巴瘤患者的近期和远期毒性，而对于复发难治患者可尝试新的治疗方法，延长OS。

此外，儿童和青少年淋巴瘤的发病机制和分子学基础也是重要的研究方向。对发病机制和分子学基础的探索不仅有助于淋巴瘤的精准诊断，同时可以深入了解儿童和青少年淋巴瘤的生物学特点，开发不同靶点的药物。针对各淋巴瘤特点，合理应用现有的治疗药物，或与新药联合应用，提高儿童和青少年淋巴瘤的疗效，改善生存。

在这里我呼吁大家一起团结协作、开展前瞻性多中心临床研究，进一步提高中国儿童和青少年淋巴瘤的生存率，努力让患者的预后变得更好。

张翼鷟 教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

CSCO中国抗白血病联盟委员

中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会副主委，秘书长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国女医师协会血液专业委员会常委