弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种世界范围内最为常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，具有侵袭性及高度异质性。R-CHOP方案是非特指型DLBCL的标准一线治疗方案，改善了患者的生存与预后，但是仍有约40%患者出现疾病难治或复发¹，预后不良。另外，以原发于中枢神经系统为代表的部分特殊类型DLBCL更易复发耐药，危及患者生命。因此，如何提高这部分患者的疗效并改善患者预后是目前DLBCL临床治疗中亟待解决的问题。

随着对疾病基因表达谱、耐药分子机制的不断深入研究，发现核输出蛋白1（XPO1）介导肿瘤抑制蛋白和促癌蛋白的转运，在多种恶性肿瘤中过表达且与患者预后不良相关。塞利尼索（Selinexor，商品名：希维奥^®）是全球首个获批上市的口服型XPO1选择性核输出抑制剂（SINE），以缓慢可逆的方式，特异性阻抑XPO1，已被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于复发难治性（R/R）DLBCL患者，为R/R DLBCL患者提供了治疗的新选择。

值此之际，医脉通特邀河南省肿瘤医院姚志华教授分享塞利尼索治疗DLBCL的病例体会，河南省肿瘤医院刘艳艳教授对该病例进行点评！

DLBCL一例

患者，女，45岁

2020年4月因“头疼头昏7日，伴心慌、恶心”至当地医院查头颅MRI，提示：小脑蚓部占位性病变。

2020年4月5日至外院行脑部增强MRI，提示右侧小脑半球、小脑蚓部、胼胝体压部右侧份多发异常信号。

2020年4月8日，全麻下行“开颅右侧小脑占位性病变切除术”，术后病理提示：侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），结合免疫组化符合DLBCL，非生发中心型（non-GCB）。

患者病理资料

免疫组化（外院）：S-100（-），Olig-2（-），GFAP（-），AE1/AE3（-），CD20（+），CD3（-），CD5（-），CD30（-），CD10（-），Mum-1（+），Bcl-6（+60%），CyclinD1（-），C-myc（50%），Bcl-2（50%），Ki-67（80%），EBER（-）。

FISH检测基因断裂（外院）：Bcl-2（-），Myc（-），Bcl-6（+）

淋巴瘤相关93基因检测：CDKN2A c.221dupA 20.3%，CARD11 c.1876G>A 19.4%，B2M c.20T>Gp.L7 32.9%，IGH-BCL6重排 15.7%，MLL c.3629C>T 52.4%，CARD11 c.2081C>T 49.2%, PCLO c.1531C>T 47.9%，MEF2B c.247G>A 17.2%，CARD11 c.1081T>A 17.1%, CCND2 c.841C>T 16%, CARD11 c.704G>C 11.5%。

结合免疫组化符合DLBCL，non-GCB，双表达。

一线治疗（外院）

2020年4月23日至7月15日 利妥昔单抗联合地塞米松、培美曲塞和福莫司汀方案，共4个疗程，期间出现Ⅳ度骨髓抑制，积极治疗后好转。

2020年8月至2021年2月  口服泽布替尼进行维持治疗，疾病进展（PD）

二线治疗（外院）

来那度胺联合奥布替尼方案，治疗20天，自诉症状无改善且胃肠道反应较严重，停药。

2021年4月26日  患者头痛症状加重且出现吐字不清，伴记忆力减退，确认疾病再次进展。

三线治疗

2021年5月9日  替莫唑胺联合塞替派和替雷利珠单抗方案，共1个疗程，症状未缓解。

2021年5月17日  再次行头颅MRI，结果显示双侧顶枕颞叶、胼胝体、双侧基底节区多发异常信号，局部较前范围缩小，但于对症处理后头痛仍无明显缓解，提示治疗疗效有限，同时血小板进行性下降达Ⅲ级。

四线治疗

2021年5月26日  全脑放疗（WBRT）挽救治疗，共1个疗程，出现颈髓胸髓新发病灶，再次PD。

五线治疗

2021年7月5日至7月15日  间断给予腰椎穿刺并鞘内注射（甲氨蝶呤联合利妥昔单抗和地塞米松±阿糖胞苷），共3次，疼痛可暂时缓解。同时予以替雷利珠单抗治疗1疗程后，患者要求出院。

既往方案疗效总结

患者既往经历5线治疗，一线治疗有效，但短期复发，通过常规化疗、放疗以及新型靶向免疫药物挽救治疗均未能获得缓解，疾病进展。

六线治疗

2021年7月29日-11月1日  塞利尼索联合替雷利珠单抗方案，共4个疗程

不良反应：II度胃肠道反应，II度血小板减少

疗效：症状明显减轻，影像评估达到未确认的完全缓解（CRu）

影像学资料

MRI（2021.9.12）示：双侧顶枕颞叶、胼胝体、双侧基底节区多发异常信号，强化较前范围缩小；颈髓及胸髓上段局部略增粗，相应髓腔内结节状及斑片状强化影，强化范围较前缩小。

MRI（2021.10.29）示：双侧顶枕颞叶、胼胝体、双侧基底节区多发异常信号，较前部分缩小；颈髓及胸髓上段局部略增粗，相应髓腔内结节状及斑片状强化影，强化范围较前缩小，部分显示不清。

总结

该患者为多线治疗后难治性原发中枢神经系统DLBCL，多种药物治疗、放疗均未取得有效缓解。塞利尼索联合替雷利珠单抗方案治疗后，患者症状明显减轻，疗效评估达到CRu且具有良好的安全性、较高的生活质量。

姚志华教授诊疗体会

根据患者病史，患者为中枢神经系统受累的DLBCL（non-GCB），既往接受单克隆抗体、BTK抑制剂、免疫调节剂等多线药物治疗及化疗、放疗，疾病多次进展，为复发难治型，且伴有c-myc及BCL-2双表达，基因检测提示多个基因突变异常，预后不良。结合患者病史及既往用药耐药情况，给予塞利尼索联合替雷利珠单抗方案，共4个疗程，获得了良好安全性及疗效。

刘艳艳教授点评

DLBCL是一种具有高度侵袭性及异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型，多发于中老年人。随着新药的涌现及自体造血干细胞移植技术的进步，使得近年来DLBCL的疗效有了很大的提升，但是仍有约40%患者面临治疗耐药或疾病复发的困局¹，对于R/R DLBCL患者，目前仍缺乏标准治疗方案，存在较大未被满足的治疗需求。尤其是双表达、双打击及IPI高危患者，接受常规化疗方案，疗效欠佳，预后不良。

塞利尼索作为全球首款口服型选择性核输出抑制剂，通过抑制XPO-1过表达，促进p53，IkB等多种肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化；下调细胞浆内c-myc和BCL-x等致癌蛋白mRNA的水平；并激活GR通路，恢复激素敏感性，以多重机制诱导肿瘤细胞凋亡。临床研究显示，塞利尼索可透过血脑屏障，对中枢神经系统淋巴瘤具有抗肿瘤活性²，与靶向免疫治疗药物联用，有助于降低耐药及达到协同抗肿瘤作用。基于其独特的作用机制及丰富良好的临床试验数据，已被NCCN指南推荐用于R/R DLBCL的三线及后续治疗³，为双打击、双表达等高危R/R DLBCL患者带来了新希望。

本病例患者为双表达DLBCL中枢神经系统受累患者，预后差，既往接受多线治疗，通过常规化疗、全脑放疗等手段均未能达到深度缓解，免疫调节剂、单克隆抗体等多类药物暴露且难治，疾病进展迅速，根据患者病史及检查结果，给予塞利尼索联合PD-1抑制剂方案4个疗程，患者达到CRu，且安全性可耐受，这是以塞利尼索为基石的联合方案治疗双表达难治性DLBCL患者的有益探索。希望未来塞利尼索有更多更好临床试验结果的公布，解决亟待满足的临床需求，进一步拓展其适应症，惠及更多患者！

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参考文献：

[1]王韦婷,徐卫.弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展[J].白血病·淋巴瘤,2019,28(12):719-723.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.12.005.

[2] Bobillo S,et al. Promising activity of selinexor in the treatment of a patient with refractory diffuse large B-cell lymphoma and central nervous system involvement. Haematologica. 2018 Feb;103(2):e92-e93. doi: 10.3324/haematol.2017.181636. Epub 2017 Dec 14. PMID: 29242296; PMCID: PMC5792294.

[3] NCCN Guidelines 2022.Version 1. B-CellLymphomas.

姚志华教授

河南省肿瘤医院淋巴综合内科主任医师、硕士生导师、医学博士

美国MD Anderson癌症中心访问学者

2021年度河南省卫生科技创新领军人才

河南省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

河南省抗癌协会化疗专业委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

近5年以第一/通讯作者发表SCI及核心期刊论文10余篇，主持国自然基金项目1项，CSCO、KAKA基金项目以及省级课题共5项，获省厅级科技成果奖3项

刘艳艳教授

郑州大学硕士研究生导师

郑州大学博士研究生导师

河南省肿瘤医院内科副主任，淋巴综合内科主任，河南省肿瘤研究院淋巴瘤研究所所长，上海交通大学内科学博士，美国Nebraska大学医学中心博士后

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

河南省医学会肿瘤学分会常委

河南省卫生系统优秀归国人才，河南省学术技术带头人，获河南省卫生优秀中青年科技创新人才突出贡献奖