作者：庄欠志，武秀萍，山西医科大学口腔医学院·口腔医院

下颌骨髁突软骨是一种继发性纤维性软骨，起源于骨膜样细胞。与原发软骨不同，髁突软骨具有成软骨和成骨的双向潜能。在调控软骨生长发育的信号中，甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）是关键调控因子，以其独特的生理作用，参与软骨细胞增殖、分化、肥大和凋亡等过程。

近些年，针对PTHrP在髁突软骨生长发育中作用机制的研究日渐增多。深入了解PTHrP在髁突软骨生长发育中的作用，对颞下颌关节疾病的诊疗有重要的指导意义，本文就PTHrP在下颌骨髁突软骨生长发育中作用机制的研究进行综述。

1. PTHrP在髁突软骨中的功能和分布

1.1 PTHrP及PTHrP受体的结构和功能

1987 年，PTHrP首次在恶性肿瘤高钙血症中被发现，又称为恶性肿瘤高钙血症因子（HHM）。它可加速髁突软骨细胞增殖，阻碍其分化、凋亡。PTHrP除旁分泌/自分泌作用形式外，还能以胞内分泌的形式发挥作用。刘洪等通过构建基因缺陷小鼠的研究模型发现，甲状旁腺激素相关蛋白核定位序列和C-末端的缺失可致成骨细胞及胞外基质的合成和矿化减少，从而导致小鼠下颌骨发育障碍。这一发现证明了PTHrP的胞内分泌作用。

机体内的PTHrP至少有三个功能片断，即PTHrP（1~36）、PTHrP（38~94）、PTHrP（107~139）。翻译后的PTHrP存在明显的蛋白水解易感性，其多个肽链结构经多种修饰后，又会产生多类不同活性的PTHrP。这凸显了PTHrP结构和功能的复杂性，为探究PTHrP不同片段的不同功能提供了条件，也为临床研发相应治疗药物提供了可能。

PTHrP受体称为PTH1R或PTHrPR或PPR，是目前已知PTHrP的唯一受体，属G蛋白耦联受体（GPCRs）超家族中B亚族成员，主要分布在骨骼和肾脏。PPR在软骨的增殖层和前肥大层表达较强，受配体结合后，G蛋白耦联受体被激活，它进一步活化下游的cAMP、PKA、PKC等信使，调控软骨细胞增殖、分化和凋亡等代谢活动。

1.2 PTHrP mRNA/蛋白在髁突软骨中的分布

机体成骨方式以膜内成骨和软骨内成骨为主，下颌骨髁突和四肢长骨属软骨内成骨。在长骨生长板和下颌骨髁突发育早期，PTHrP mRNA/蛋白的表达分布模式不完全相同。研究发现，PTHrP mRNA在生长板软骨的关节周围软骨细胞和软骨膜中表达较强，前肥大层也有较强表达，在蛋白丰富的肥大层表达较弱；而PTHrP蛋白在生长板肥大层中表达较丰富，前肥大层有少量表达，在静止层和软骨膜无表达。髁突软骨中，PTHrP mRNA 主要在增殖层和前肥大层表达，在肥大层弱表达；而PTHrP蛋白主要在前肥大层和肥大层表达，在增殖层弱表达。

综上，在髁突和生长板软骨早期发育过程中，PTHrP基因转录部位和蛋白表达部位可能不同。PTHrP mRNA可能源自幼稚的软骨细胞，在肥大层经过转录和翻译后生成PTHrP蛋白，进而参与信号传递，调控软骨生长发育。

2. PTHrP在髁突软骨生长发育中的作用机制

研究证实，PTHrP不仅在生长板软骨中表达，在下颌骨髁突软骨生长发育过程中亦发挥关键作用。髁突软骨生长发育过程还需要大量激素、信号因子的共同参与，如印度刺猬蛋白（Indian hedgehog，Ihh）、Notch蛋白、PI3K/Akt信号、p27、miRNA等信号。PTHrP与它们相互拮抗或相互协调，构成复杂的信号网络，以精确调控髁突软骨生长发育、形态改建及软骨内成骨过程。

2.1 IHH/PTHrP经典信号通路

1980年，Nüsslein-Volhard等在研究果蝇的基因突变时首次发现了Hedgehog基因（Hh）。哺乳动物有3个Hh同源因子:沙漠刺猬蛋白（desert hedgehog，Dhh）、音速刺猬蛋白（sonic hedgehog，Shh）、印度刺猬蛋白（Indian hedgehog，Ihh）。Hh靶细胞表面受体是由两种膜蛋白形成的受体复合物，即Patched（Ptch）和Smoothened（Smo）。Hh与Ptch受体结合，可激活Smo，进而活化锌指转录因子Gli；Gli入核，调控靶基因的转录。

Ihh/PTHrP是调节软骨内成骨的经典信号途径，其在下颌骨髁突软骨发育过程中发挥的作用与生长板软骨类似。Ihh可介导力学刺激向生物学信号的转换，进而调节细胞表型变化，它是髁突内重要的机械信号传导因子。

阎帆等通过对幼兔喂以不同硬度的饲料发现，弱的咀嚼压力会阻碍Ihh/PTHrP通路的表达，阻碍髁突软骨发育；适当的咀嚼负荷对髁突发育至关重要。生长板软骨中，Ihh和PTHrP存在负反馈效应。Huang等通过对髁突软骨细胞应力加载的研究发现，Ihh先出现高表达，随后PTHrP表达升高，继之Ihh表达下降。从而说明髁突软骨细胞同样受到Ihh/PTHrP负反馈信号轴的调控。

总之，Ihh/PTHrP通路在下颌骨髁突生长发育中的作用与生长板软骨存在相似性，其差异可能在具体的作用形式上。

2.2 PTHrP与Notch对髁突软骨细胞增殖分化的调控作用

Notch蛋白是一种受体蛋白。1917年，Morgan在果蝇体内最早发现Notch基因，其部分功能的缺失会造成果蝇翅膀的缺刻（notches），故得名。目前发现Notch同源的受体有Notch1、Notch2、Notch3和Notch4，同源的配体有Dll和Jagged。受配体联合后，Notch被激活，其胞内区从细胞膜上脱离，并转运进入细胞核与RBPJK和MAML相互作用形成转录复合物，进而激活靶基因Hes/Hey家族成员，从而调节与细胞增殖分化相关基因的转录。

在下颌骨髁突软骨生长发育过程中，PTHrP和Notch可能存在协同效应。Serrano等用DAPT（γ-分泌酶抑制剂，可抑制Notch信号）处理髁突外植体，发现了细胞增殖指标Cyclin B1的表达降低，软骨细胞分化所必需的转录因子SOX9的表达增加。提示在髁突软骨生长发育中，Notch信号具有促进软骨细胞增殖，抑制分化的作用。该功能与PTHrP的作用相似，推测这两种信号可能存在某种联系。

Liu等发现，在兔胫骨骨折模型中，PTH（1-34）可促进Notch信号通路中的Jagged1配体分子表达，促进兔胫骨骨折愈合。该研究提示四肢骨中的PTHrP可诱导Notch信号的表达。下颌骨髁突软骨中鲜见这两种信号协同效应的研究，这可能是进一步研究的方向。

2.3 PTHrP与其他信号对髁突软骨细胞增殖分化的调控作用

近年来，学者们对PTHrP调控软骨细胞增殖、分化的分子机制和相关信号通路进行了广泛研究。多种信号参与下颌骨髁突软骨生长发育的精确调控过程，除上述信号外，还有PI3K/Akt、p27、肉毒素、miRNA等信号。

PI3K/Akt通路是胚胎和成年软骨形成中软骨细胞终末分化的关键调节因子。Deng等发现，PI3K/AKT通路是PTHrP调控髁突软骨细胞分化的潜在靶点，PTHrP通过激活PI3K/Akt通路促进髁突软骨细胞增殖，抑制其终末分化。p27是一种酶抑制剂，通过抑制节点激酶Cdk2/cyclin E和阻断G1/S转换，调节细胞周期。

研究发现，PTHrP核定位序列可抑制p27；而p27可能是PTHrP核定位序列的下游信号，起调节牙齿和下颌骨发育的作用。推测下颌髁突的生长发育也与PTHrP和p27的相互作用密不可分。Shi等通过肉毒素咬肌肌肉注射的研究发现，肉毒素所致的肌肉萎缩可抑制髁突软骨中PTHrP、Col2a1等的表达，诱发髁突软骨退化，甚至导致软骨下骨质疏松症。而肉毒素注射在整形美容中日益流行，提示要注意这项技术可能对颞下颌关节带来的不良反应，并加以预防。

miRNA是一种含约23个碱基对的内源性非编码小RNA，广泛参与各类细胞生长增殖的调控过程。学者们通过对膝关节软骨标本的研究发现，PTHrP 是miR-195或miR-15a-5p的一个新靶点，miR-195或miR-15a-5p可通过靶向PTHrP促进软骨细胞退变。而髁突软骨中，与PTHrP相互作用的miRNAs研究较少，这可能是未来研究的方向。PTHrP与不同种类、不同量级、不同效应的信号因子，协同作用或相互拮抗，构成复杂的信号网络，共同调控下颌骨髁突软骨生长发育、形态发生和软骨内成骨过程。

3.总结

颞下颌关节是人体最重要、最复杂的关节之一，下颌骨髁突的生长改建、形态发生和软骨内成骨过程需要一系列基因、激素和蛋白的精确调控。PTHrP是髁突软骨生长发育的关键调控蛋白，在颞下颌关节生长发育过程中扮演重要角色。目前PTHrP对髁突软骨细胞的调控作用已较明确，但PTHrP及其相关信号的完整上下游通路，仍有待发现和完善。彻底弄清PTHrP及相关信号因子在下颌骨髁突软骨生长发育中的调控机制，对临床诊疗具有重要的指导意义。

来源：庄欠志,武秀萍.甲状旁腺激素相关蛋白在下颌骨髁突软骨生长发育中的作用机制[J].口腔医学研究,2021,37(09):791-793.