胃癌是我国常见的恶性肿瘤，疾病负担严重，农村地区尤为明显^[1]。由于大规模内镜筛查难以推行，目前我国早期胃癌的诊治率仍低于10%^[2]。晚期胃癌患者往往由于消瘦和营养不良，导致治疗耐受性下降，因此一线治疗是其取得疗效的最佳机会。传统化疗对晚期胃癌疗效有限，既往一线标准化疗通常只能带来不足1年的生存期^[3]。近年来，免疫治疗在胃癌一线治疗中取得突破，2022年6月，基于ORIENT-16 研究结果，信迪利单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗。本平台特别邀请中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授解读创新免疫药物上市对于我国胃癌治疗的影响，胃癌精准免疫治疗策略以及未来发展方向。

信迪利单抗获批晚期胃癌一线治疗适应证，开启中国胃癌免疫治疗新篇章

徐瑞华教授：胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，我国胃癌发生率和死亡率都很高。目前我国在胃癌早期诊断上还存在一定的问题，诊断的晚期胃癌比例高，这部分患者5年生存率较低。虽然HER2阳性晚期胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后预后有所改善，但是晚期患者总体生存期较短，单纯化疗带来的生存期很难超过一年[3]。这一治疗局限持续了近二十年，直到免疫治疗带来新的机会。

ORIENT-16 研究为中国首个证实免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌全人群显著获益的随机双盲 III 期临床研究。研究纳入了 650 例中国晚期胃癌患者，大部分患者都是转移疾病状态。研究结果显示，无论PD-L1 的表达水平如何，信迪利单抗联合化疗方案都显示出良好的生存获益^[4]。

基于ORIENT-16研究，今年6月24日，NMPA批准了信迪利单抗晚期胃癌一线治疗适应证，打开了胃癌免疫治疗新篇章，给更多胃癌患者带来了希望。至此，信迪利单抗也是收获满满，共获批6项适应证，也成为唯一在五大中国高发瘤种一线治疗均获批的 PD-1 抑制剂。今年4月，信迪利单抗联合化疗被纳入新版 CSCO 指南晚期胃癌一线全人群推荐。信迪利单抗也已经纳入了医保，可及性和性价比都非常高。

更多抗肿瘤创新药上市提高了药品可及性，为广大患者尤其是农村患者增加生存保障

徐瑞华教授：胃癌的预防是一个非常重要的课题，虽然我国总体经济水平不断提高，但是仍然存在很多导致胃癌的不良因素，包括幽门螺杆菌（HP）/EB病毒感染、吸烟、饮酒等不良习惯，这些都会导致胃癌发生风险增加。

我国胃癌的早期诊治率低，因为胃癌早期诊断依靠胃镜筛查，而目前在国内很难全面开展。韩国和日本已经推行胃镜筛查，特别是在日本，早期胃癌检出率已经超过50%^[5]。未来在全人群中推行早期胃癌筛查，尤其是在高危人群中开展内镜检查，是我国提高全民健康的必由之路。另外根治HP也是降低胃癌发生率和死亡率的重要途径。

胃癌规范化治疗非常关键，目前我国发现的胃癌约90%属于进展期^[6]，有些患者能手术切除，有些患者已经失去手术机会。近年来多项免疫治疗研究在胃癌领域取得突破，给晚期患者带来了生存获益和新的希望。随着更多抗肿瘤免疫创新药进入市场，免疫治疗的可及性进一步提高，加上医保适应证不断扩大，对于经济相对落后地区的患者来说，免疫药物不再可望而不可及。我国农村胃癌高发，肿瘤免疫治疗药物尤其是国产药物的获批，让广大农村患者能够用得上、用得起这些药物，能够真正带来帮助，获得长期生存的机会。

免疫标志物对胃癌精准免疫治疗具有重要指导意义，PD-L1 表达检测方法有待统一

徐瑞华教授：在所有的肿瘤治疗手段中，都希望有预测性的生物标志物，例如HER2阳性是胃癌靶向治疗的典型生物标志物。在免疫治疗上，PD-L1 表达、高肿瘤突变负荷（TMB-H）、高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）都可以作为预测胃癌免疫治疗疗效的生物标志物。

在不同的研究中，基于以上标志物分层的人群从免疫治疗中的获益程度不一，其中MSI-H/dMMR人群能够高度获益。而PD-L1表达是免疫治疗临床实践中应用最广泛的标志物，目前很多医院都会常规检测PD-L1表达，但是由于检测方法不一致，报告结果可能存在差异。

ORIENT-16 研究表明，无论PD-L1表达如何，信迪利单抗联合化疗一线治疗都能带来获益，这意味着信迪利单抗联合化疗可用于晚期胃癌一线全人群，该方案也获得了新版 CSCO 指南胃癌一线治疗全人群推荐^[7]。随着研究的深入，未来将基于生物标志物对患者进行精准分层。

免疫治疗与传统治疗最大的不同在于免疫治疗的拖尾效应，即患者一旦获益，持续的时间非常长，在临床上可以看到免疫治疗让部分患者获得长期生存，将肿瘤变成了慢性病，而化疗很难达到这样的效果。需要注意的是，在临床试验中，免疫治疗持续的时间大多是两年，少数是一年。在临床实践中，如果患者免疫治疗疗效稳定，疾病未进展，建议不要轻易停药，维持免疫治疗一段时间，经过充分评估后再停药。

提高疗效和克服耐药是晚期胃癌未来探索的主要方向

徐瑞华教授：晚期胃癌治疗仍然存在未被满足的临床需求，这是一个长期的科学问题。免疫治疗联合化疗已经成为晚期胃癌一线标准治疗，特别是ORIENT-16研究开启了国内免疫治疗新模式，但是免疫治疗也会耐药，需要研究耐药机制，预测哪些患者会耐药，哪些患者能够获得更长期的生存，从而筛选出获益更大的人群，并及早对耐药人群进行干预。目前大家在探索通过免疫联合其他治疗，以及研发新的免疫治疗药物如双抗来克服耐药。此外，免疫治疗耐药与肿瘤微环境密切关联，包括T细胞杀伤力耗竭，调节性T细胞（Treg）和巨噬细胞功能变化等，未来可以寻找新的方法调节肿瘤微环境，让免疫治疗持续发挥作用。

在提高晚期胃癌治疗疗效方面，对于HER2阳性人群，研究表明在曲妥珠单抗联合化疗基础上加上PD-1单抗可以进一步提高疗效，抗体偶联药物（ADC）DS8201也显示了良好的疗效，未来可以探索其联合免疫治疗一线治疗模式；对于HER2阴性人群，免疫治疗联合化疗具有协同作用，可以显著改善患者生存。未来可以探索免疫治疗联合其他治疗如抗血管生成治疗。另外还可以探索一些新的免疫疗法，包括嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）。希望通过这些创新疗法，让更多患者获益。

在胃癌预防方面，目前最重要的是加强普通百姓对于胃癌的认识，定期做好胃癌筛查，提高早期胃癌的诊断率。如果感到胃不舒服，应及时到医院就诊，及时进行胃镜检查。总而言之，早诊早治是提高胃癌总体疗效的关键，希望未来在适龄人群中逐步推行胃镜筛查。

参考文献

[1] 左婷婷, 郑荣寿, 曾红梅,等. 中国胃癌流行病学现状[J]. 中国肿瘤临床, 2017, 44(1):52-58.

[2] 周迪, 路明亮, 蒋明茗. 胃癌早期诊断的研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2021, 30(6):606-611.

[3] LU Z , ZHANG X , LIU W , et al . A multicenter , randomized trial comparing efficacy and safety of paclitaxel / capecitabine and cisplatin / capecitabine in advanced gastric cancer.Gastric Can cer ,2018,21(5):782-791.

[4] Jianming Xu，et al. Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16).2021 ESMO. LBA53.

[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.

[6] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肺癌诊疗规范（2018年版）[EB/OL].[2018-12-21]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml.

[7] 吴云林. 早期胃癌研究必须从学科群建设抓起[J]. 内科理论与实践, 2006, 1(1):2.