作者：赵峻，向阳，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms， GTN）由一组疾病组成，包括较为常见的侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌，以及较为少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。GTN的发病率在亚洲较高，其中东南亚的发病率最高，约为9.2/4万次妊娠，而北美和欧洲的发病率则较低，约为1/4万次妊娠。GTN是一种相对罕见的疾病，并且治愈率高。随着生物医学模式向社会心理医学模式转变，临床医师逐渐意识到肿瘤治疗所致的生育力丧失有可能对患者产生一些负面影响，甚至影响对后续治疗的配合。GTN多见于育龄女性，通常尚未完成其家庭生育计划，在为GTN患者制定治疗方案时，临床医师要重视患者生育力的保护，选择对其生育力影响尽可能小的方案。只要采用合适的治疗，绝大多数GTN患者可以在获得长期缓解的前提下保留生育力。本文对保护GTN患者的生育力相关问题进行阐述。

1  GTN的治疗

1.1    静脉化疗    妊娠滋养细胞肿瘤的治疗首选化疗，根据国际妇产科联盟（FIGO）分期及预后评分系统选择相应的化疗方案，生存率可达95%以上。不同化疗药物对卵巢功能的损害程度不一样，对于有生育要求者，应选择对卵巢损伤小的化疗药物。烷化剂（尤其是环磷酰胺）的剂量与卵巢毒性呈正相关，但其安全剂量并未制定统一的阈值；相比之下，抗代谢药物对卵巢功能的损害则较小。有报道显示，抗代谢药物甲氨蝶呤单药化疗方案对卵巢功能损害最小，而含有烷化剂的EMA/CO［放线菌素D+依托泊苷+甲氨蝶呤（MTX）/长春新碱+环磷酰胺］方案则显著增加绝经年龄提前的风险。据北京协和医院报道，接受含有烷化剂的EMA/CO方案化疗的患者出现闭经的概率高于单药化疗或FAV（氟脲苷+放线菌素D+长春新碱）方案者。另有研究发现，接受含依托泊苷方案患者的抗米勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH） 在化疗期间下降幅度高于不含依托泊苷方案患者，且与依托泊苷的总剂量呈正相关。因此，应根据FIGO分期及预后评分合理选择化疗方案，有单药化疗指征则尽量避免多药联合化疗，尤其是对卵巢功能影响较大的烷化剂，在符合治疗原则的情况下尽量避免选择对卵巢功能影响大的药物。此外，应在治疗前告知患者化疗有导致卵巢功能障碍或卵巢早衰的潜在风险，请生殖内分泌医师会诊，对其化疗前的基础生育力进行全面评估。

1.2    动脉插管化疗/动脉栓塞

1.2.1    动脉插管化疗    动脉插管化疗可以提高肿瘤局部的药物浓度且降低化疗药物的总剂量，在确保疗效的同时、降低化疗毒副反应的发生率及程度。根据肿瘤的部位选择相应的动脉进行插管化疗：位于子宫原发部位的肿瘤，可将导管经股动脉插入髂内动脉或超选择至子宫动脉及其下行支进行治疗；肝转移者可通过肝动脉插管进行化疗。常用的动脉内给药包括：甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（5-FU）/氟脱氧尿苷（floxuridine，FUDR）。临床实践中动脉灌注化疗或置管化疗联合全身静脉用药可取得较满意的疗效。

1.2.2    动脉栓塞    妊娠滋养细胞肿瘤具有亲血管性，合并子宫动静脉瘘时可发生致命性的大出血。此时如果行清宫术反而可能加重出血，传统的止血方法包括全子宫切除术和（或）子宫动脉结扎术，但全子宫切除术使患者永久丧失生育力；肿瘤生长导致子宫体积大且血供丰富，子宫静脉丛处于扩张状态，子宫动脉结扎术有时较困难，止血不一定成功。随着介入技术的发展，选择性栓塞盆腔肿瘤主要供血血管能够在有针对性地进行止血的同时降低对子宫正常组织血供的影响，从而保留其生育力。局部浸润麻醉状态下即可进行，无法承受手术或麻醉的大出血患者尤其适用。有报道子宫动脉栓塞后接受化疗，并在治疗结束后成功足月妊娠。可见，动脉栓塞供血血管对于阴道及盆腔病灶大出血是保留患者生育力的备选治疗方案。

1.3    保守性手术

1.3.1    子宫病灶去除术    尽管化疗在GTN治疗中占主导地位，但手术仍可使耐药患者获益。对于有生育要求的患者，可行子宫病灶去除术+子宫重建，在减少化疗疗程数、降低化疗药物使用总剂量、提高GTN患者治愈率的同时达到保留其生育力的目的。有研究显示，在37例有生育意向的患者中妊娠率和活产率分别为83.8%和77.4%，肿瘤复发率为3.85%，与总体GTN（包括切除和未切除子宫的患者）的复发率相似；接受保守手术的患者中，肿瘤病灶大小是影响患者预后的独立危险因素，肿瘤体积较大（直径≥4.2cm）或边界不清者预后不良。

子宫病灶去除术的指征：（1）经过多疗程化疗后血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）水平仍在正常值上限以上，并排除假阳性。（2）影像学检查提示子宫病灶局限。（3）患者身体状况无法耐受继续化疗，并要求保留生育力。术前应通过影像学评估明确病灶的部位和范围，排除子宫弥漫性病变和远处转移。术中应仔细探查，再次明确病灶数目、部位和范围，弥漫性病灶或多个不同部位病灶则不能进行保守性手术。为了充分探查并避免挤压病灶导致血行转移，手术切口应充分，操作应轻柔，并尽量锐性分离。切除病灶时应包括肿瘤及其周边组织0.5～1cm，5-FU或甲氨蝶呤于子宫切缘多点注射有助于杀灭可能残留的肿瘤细胞。手术以一期缝合为宜，以免二次手术导致剩余子宫容积过小，再次妊娠时易发生流产或早产，不足以完成生育。此外，化疗应与手术同时进行，一般手术时间选择在化疗疗程的中间日，以维持围手术期化疗药物的血药浓度，降低围手术期肿瘤细胞播散和转移的概率。术后注意病理检查结果，若存在混合性肿瘤如绒毛膜癌合并中间型滋养细胞肿瘤等情况，应重新评估保留生育力的风险。术后还需监测血清β-hCG水平并行影像学评估，血清β-hCG降至正常后仍需巩固化疗。

1.3.2    子宫病灶破口修补术    妊娠滋养细胞肿瘤生长快且侵袭性强，易于穿透子宫肌层并继发子宫穿孔或子宫破裂，导致致命性的腹腔内出血，常需急诊手术。大部分患者尚未开始化疗前就发生了子宫破裂，此类患者通常肿瘤体积较大，若完整切除肿瘤，则剩余子宫太少、将来无法完成生育。因此，对于子宫肿瘤较大而破裂口相对较小的患者，手术时可切除部分肿瘤组织送冰冻病理检查，如病理类型为对化疗较敏感的侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌，则不强调切净全部肿瘤，尤其是尚未开始化疗的初治患者；破裂口可采取单针缝合或“8”字缝合，术后辅以强有力的化疗。Mehrangiz等报道了1例21岁年轻的侵蚀性葡萄胎患者子宫破裂、急腹症入院，开腹探查清除腹腔内积血2000mL，子宫后壁直径5cm水泡状肿块突破浆膜层伴活跃出血，切除子宫后壁病灶后保留子宫。David-West等也报道了1例19岁侵蚀性葡萄胎患者，子宫穿孔伴腹腔内出血3000mL，栓塞后开腹探查+子宫修补，术后EP（依托泊苷+顺铂）诱导化疗2疗程后常规化疗，停止化疗12个月无疾病复发证据，停化疗20个月证实宫内妊娠。可见，因子宫破裂出现危及生命大出血的患者亦可以考虑保留生育力手术。但是，如果病理类型是对化疗欠敏感的中间型滋养细胞肿瘤，则应根据肿瘤部位及大小选择适合的手术切除范围。有条件的医院还可在术前先行动脉栓塞，以降低术中出血风险，亦可以降低为止血而对肿瘤组织挤压所致的瘤细胞扩散风险。此外，需告知患者及其家属：根据化疗疗效仍然有二次手术切除子宫的可能。术后需尽快明确疾病期别并接受规范的全身化疗。

1.4    中间型滋养细胞肿瘤（ITT）的保留生育力治疗    ITT较为少见，包括：胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT），这类肿瘤对化疗不敏感，以往公认的主要治疗手段是子宫切除术。近年来，有学者提出对于部分选择性的PSTT患者，可考虑保留生育力治疗，适用于病变局限于子宫、有强烈生育要求的PSTT患者。我国的多中心研究结果显示，108例PSTT患者中23例接受保留生育力治疗，其中7例成功妊娠，该组患者与切除子宫组相比，其治疗结局及复发率的差异均无统计学意义。需要注意的是，PSTT保留生育力治疗有严格的适应证，对于子宫病变呈弥漫性且存在不良病理因素的患者，即使有强烈的生育意愿，也不应一味追求保留生育力而延误对肿瘤的治疗。病理检查切缘阳性或有病理高危因素者还需联合化疗，必要时进行根治性手术。与进展缓慢的PSTT相比，ETT的预后通常较差，复发率较高，因此一般不建议ETT患者保留生育力。有报道1例19岁ETT病例，患者强烈希望保留生育力，宫腔镜发现右侧宫角有一个孤立的实性肿块（2.0cm×1.5cm×1.5cm），血清β-hCG持续低水平升高（约100 U/L左右），在病灶切除和3个疗程EP-EMA（依托泊苷、顺铂/依托泊苷、甲氨蝶呤和放线菌素D）化疗后20个月的随访期间没有任何复发迹象。说明对于病变能够完全切除的ETT患者，保留生育力手术可行且安全，还需要更大样本临床研究证实。

1.5    GTN的免疫治疗    大多数GTN患者可通过化疗治愈，然而其中约5%将发展为化疗耐药，并将死于疾病进展。GTN能刺激母体免疫系统产生免疫应答反应，越来越多的证据支持免疫检查点抑制剂（ICIs）用于复发性或耐药GTN患者。Brock等报道1例23岁胎盘部位滋养细胞肿瘤Ⅰ期患者拒绝子宫切除术，其肿瘤检测结果提示为免疫反应性肿瘤，接受了每2周静脉注射200 mg彭布罗利珠单抗治疗，3个疗程后血β-hCG降至正常，达到CR后妊娠并足月阴道分娩，产后6周复查无肿瘤复发迹象，表明免疫治疗在恰当选择的病例中具有较好疗效。但并非所有GTN患者都对ICIs有反应，此外，与治疗相关的不良事件和对未来生育力的影响不容忽视，均应在开始治疗前予以考虑。因此，在将ICIs纳入标准治疗之前需要进行研究，ICIs在GTN中的治疗效果应与标准治疗相比，并确定治疗反应的分子和临床预测因子。

2  GTN治愈后妊娠的结局

大多数妊娠滋养细胞肿瘤患者较年轻，仍希望在治疗后能够生育。一般而言，血管栓塞和（或）盆腔动脉插管化疗对GTN患者的生育力几乎没有影响，虽然化疗期间患者可能出现闭经，但绝大部分患者在化疗结束后月经可复潮，并有成功足月妊娠的报道，但远期有提前绝经的风险。

Fang等分析了北京协和医院464例以氟尿苷为基础的化疗患者的生育结局，其中活产率为72.2%，自然流产率、人工流产率和异位妊娠率分别为9.2%、8.7%和1.8%，GTN复发率为2.1%。在化疗后12个月内36例妊娠中仅有1例发生了绒毛膜癌，但仍有20例患者最终选择了人工流产（55.6%）。说明以氟尿苷为基础的化疗后妊娠率与正常人群相似。由于终止化疗1年内妊娠易与疾病复发混淆，同时为了避免化疗药物对胎儿的不利影响，目前推荐终止化疗1年内严格避孕，1年后如无复发迹象方可解除避孕。若在终止化疗后1年内意外妊娠并不建议终止妊娠。研究还发现，单药治疗不影响生育率和随后的妊娠结局，化疗结束后6个月内妊娠的妇女更容易发生流产。多药化疗可使绝经年龄提前3年，通常会导致暂时性闭经，但年轻女性很少会发生永久性卵巢功能衰竭或导致不孕，绝大多数都能妊娠并获得健康新生儿。大剂量、多疗程的联合化疗可能会导致年龄偏大患者治疗后永久性闭经，免疫治疗在此方面有一定的优势，可以减少化疗剂量对卵巢的毒副反应，最近也有文献报道了免疫治疗后的妊娠情况。

有研究提示，子宫局部病灶去除+子宫重建术后可获得成功足月妊娠，且在后续妊娠因产科因素行剖宫产术中见子宫病灶去除术的原瘢痕仍然完整。Wang等研究显示，子宫局部病灶去除后的24例次活产均未发生子宫破裂，但另有1例子宫瘢痕妊娠及1例宫角妊娠，部分患者由于手术造成宫腔内或子宫外粘连而导致不孕或妊娠后反复流产，与仅行化疗的患者相比，其活产、足月产、流产等妊娠结局均相似。因此，接受子宫病灶去除术后妊娠者，在妊娠期要按高危妊娠予以监测，同时监测血β-hCG水平，且一般需选择性剖宫产术终止妊娠，也有阴道分娩的报道。分娩后胎盘常规送病理检查，血清β-hCG需监测至产后6个月。

3  辅助生殖技术的应用

大多数妊娠滋养细胞肿瘤患者治愈后可以自然受孕，部分患者继发不孕可能由于化疗导致卵巢早衰及排卵障碍、或手术造成子宫形态及功能失常等。辅助生殖技术有助于前者受孕。Petignat等进行荟萃分析发现，促排卵治疗后发生葡萄胎及持续性滋养细胞疾病的风险与自然受孕者相似。反复出现葡萄胎妊娠的患者可通过辅助生殖技术针对遗传学病因进行治疗，例如：可以通过卵胞浆内单精子注射技术预防再次发生葡萄胎，若复发性葡萄胎相关基因阳性，则在卵子的选择及移植受精卵上应更为谨慎。

有研究发现，性腺毒性化疗药所致卵巢早衰可通过注射促性腺激素释放激素激动剂 （gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）得到一定的改善。评价卵巢早衰的关键激素是卵泡刺激素，也有研究表明，血清抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH） 水平与年龄呈负相关，GTN患者化疗期间AMH水平随之下降。Ghorani等检测了3例接受多药联合化疗4～13个月后GTN患者的AMH水平为0.07～4.62 pmol/L，但进行生育咨询后2～9个月内患者均自然受孕并产下健康新生儿，提示GTN患者化疗后血清AMH水平降低并不能准确预测其生育力的降低，因此生育咨询应谨慎。

生活质量研究发现，与生育力相关的各种疑问给GTN患者造成了显著的痛苦，甚至出现抑郁等心理问题。这些心理问题可能因患者对疾病认识不足，会造成患者对治疗相关不良反应的耐受力下降、对治疗的依从性下降。因此，在保留患者生育力的同时，医师应开展生育相关的宣教及指导，为患者完成生育愿望提供更多的帮助。

4  小结

多数妊娠滋养细胞肿瘤患者仅通过化疗即可获得治愈，在保留生育力方面与其他妇科恶性肿瘤相比具有很强的优势。临床研究表明，GTN患者在保留生育力治疗后的妊娠率及分娩结局均令人满意。但也有少部分患者因长期联合化疗及手术造成生育力的永久性损害。未来应加强相关基础研究，并规范临床诊治流程，尽早识别从良性疾病向GTN的转变，早期开始治疗。此外，对难治、耐药的GTN进行多中心临床研究有助于寻找新的治疗靶点和药物，以降低长期、多种化疗药物对卵巢功能的损害。保留生育力的治疗应个体而全面，重视化疗期间对卵巢功能的保护，同时探索评估治疗前后卵巢功能的有效指标，孕前评估、妊娠方式指导及分娩方式等方面需与辅助生殖、产科等进行多学科合作，以期达到良好的生育结局

参考文献略。

来源：赵峻，向阳.妊娠滋养细胞肿瘤生育力保护研究现状［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(11)：1079-1083.