近年来，血液学领域取得了长足的进步和发展，我国造血干细胞移植技术已达世界领先水平，脐血移植也在蓬勃发展，但移植领域仍面临出血等并发症的困扰。作为常见出血性疾病原发免疫性血小板减少症（ITP）的治疗药物，全球首个长效促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）罗普司亭起效快、给药频率低、安全性好，于2022年在国内获批上市，又于2023年1月18日纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，目前已在全国范围内实现报销，为更多ITP患者提供了安全有效的治疗选择。值此之际，医脉通特别邀请到中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）朱小玉教授对我国移植领域，尤其是脐血移植的发展情况和ITP的诊疗进展进行解读。

医脉通：新药时代，造血干细胞移植仍然是血液系统恶性肿瘤的重要治疗手段，脐血是造血干细胞的主要来源之一。中国科学技术大学附属第一医院移植中心，是目前国际公认的脐血移植治疗中心，也是国内脐血移植最大的临床中心和临床研究基地，不论从移植例数还是疗效均已达国际先进水平，能否请您谈谈脐血移植的优势和我国脐血移植领域的发展现状？

朱小玉教授：

脐血干细胞是继骨髓、外周血造血干细胞的第三种造血干细胞来源。相对于其他两种类型的造血干细胞移植，脐血移植的优势是抗肿瘤效应强，慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率低且程度轻，移植后患者生存质量高。

在过去十余年，我们中国科学技术大学附属第一医院移植中心在脐血移植方面做了大量的工作，目前已经成为全国最大的脐血移植中心，移植数量全国乃至全球第一，每年脐血移植数量保持在200例以上。现在国内多家中心也都在积极开展脐血移植，脐血移植数量逐年攀升，去年我国脐血移植数量达到接近700例，中国脐血移植技术也进入较成熟阶段。

另外，自2017年中国科学技术大学附属第一医院移植中心与中国科学技术大学合并后，我们与中国科学技术大学中国科学技术大学生医部的魏海明教授合作，在脐血移植植入前综合征（PES）的发生机制与干预措施的研究方面取得了重要进展，不仅揭示了脐血移植后PES的病理机制，还为重度PES患者提供了治疗策略，对进一步提高非血缘脐血移植的疗效和推动其广泛应用具有重要指导意义。

医脉通：基于我国脐血移植领域的发展以及取得的成绩，您认为目前还存在哪些挑战？

朱小玉教授：

30年来，脐血移植领域取得了显著的成效，但也存在着着很多未满足的临床需求：

1.我国库存脐血数量仍然较少，远远不能满足血液肿瘤患者移植的需求，临床上需不断完善优化脐血方案，让“量”不再成为问题。

2.由于单份脐血中所包含的细胞数量如总有核细胞数、CD34+细胞数等相对较少，相当于骨髓或外周血干细胞的1/10，虽然经过中国科学技术大学附属第一医院移植中心不断优化移植技术，使得中性粒细胞的植入率已经高达97%，但是植入速率仍比其他类型移植延缓。为了解决这一问题，脐血的体外扩增技术成为国际上持续研究的热点，国外有部分研究已进入临床阶段，而国内目前仍处于临床前研究阶段。

3.脐血移植抗肿瘤效应强，慢性GVHD发生率低，是可以较好地将抗肿瘤效应和GVHD分离的优势技术。因此，利用先进的技术方法探明脐血中各种成分的特点进一步认识脐血中富有活力而充满再造能力的细胞成分是面临的挑战之一。

4.复发是导致移植死亡的最主要原因，供者淋巴细胞输注是治疗移植后复发比较重要的手段，但是脐血移植后复发存在无供者淋巴细胞输注的缺陷，需要寻找合适的细胞治疗方式弥补这一缺陷。

医脉通：移植领域仍存在诸多难点，需要进一步攻克，如移植后的各类并发症，其中，出血是HSCT术后常见的并发症，您认为如何应对移植后出血症状？

朱小玉教授：

出血是造血干细胞移植后常见的并发症，约三分之一的患者至少发生过1次出血事件，以皮肤黏膜、泌尿道及消化道出血最为常见，其中致命性出血主要发生部位为肺脏、肠道及中枢神经系统。移植后出血常与感染、GVHD、疾病复发等密切相关，是造血干细胞移植患者的主要不良预后因素之一。造血干细胞移植后出血涉及多器官、多系统，移植后特殊的机体免疫及造血微环境使得出血的诊断和治疗更为复杂和棘手。造血干细胞移植后不同脏器的出血临床表现各异，根据出血的严重程度及持续时间进行总体分级。

至于出血的治疗原则及方案，中华医学会血液学分会发布的《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识（2021年版）》推荐：

1.病因学干预：

•回输足量CD34+细胞，移植前供者特异性抗体阳性者建议清除抗体。

•积极抗感染、控制GVHD等相关并发症。

•移植后血小板减少患者，需积极控制诱发因素。

可输注单采血小板，尝试重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO-RA（罗普司亭等）、小剂量地西他滨。

2.出血的治疗：根据轻、中、重度出血的具体情况采用不同的治疗策略。

3.具体部位出血管理：移植后出血涉及多系统多器官，应请相关科室协助诊治。

医脉通：在出血性疾病中，ITP较为常见，罗普司亭作为长效TPO-RA，能否请您谈谈它的疗效以及为ITP患者带来了怎样的获益？

朱小玉教授：

罗普司亭是通过DNA重组技术产生的人TPO肽类模拟物，与内源性TPO氨基酸序列没有同源性，不产生内源性TPO的中和抗体。并且，罗普司亭具有独特的Fc载体结构域，通过再循环途径，其显著延长药物半衰期至120-140小时，从而降低用药频率，达到一周一次，且无饮食禁忌，提高患者依从性。

而且，罗普司亭创新性地激活TPO受体的胞外结构域，作用于天然结合位点，全面高效地激活下游信号通路，包括JAK2/STAT5，PI3K/Akt、ERK、Mpl等通路，还包括独有的STAT3通路，不仅可促进巨核细胞的成熟，还可促进巨核细胞的增殖，产生更强的升血小板作用，可迅速提升ITP患者的血小板计数，且耐受性良好。

此外，罗普司亭通过内皮细胞上的新生Fc受体回收而被网状内皮系统清除，不经肝肾代谢，无肝毒性风险。研究证实，罗普司亭长期应用安全可耐受，显著降低出血事件的发生率，与安慰剂相比不增加血栓栓塞风险，为ITP患者提供安全有效的治疗选择。

另有多项研究表明，罗普司亭用于ITP患者，起效迅速，早期应答率高，应答强效且长久，可安全地提升PLT计数，降低患者出血和死亡率。

1.一项日本III期双盲随机研究结果显示，罗普司亭组的总体血小板应答率高达96%，首次给药后1周即可在罗普司亭组中观察到血小板应答率达77%，2周内达91%，并且应答率在整个治疗期间保持稳定，而罗普司亭组所有治疗相关事件均为轻度，无严重治疗相关事件。

2.另一项欧美III期随机对照研究结果显示，罗普司亭治疗脾切除患者血小板总应答率可达78.6%，治疗非脾切除患者达87.8％。

医脉通：目前，罗普司亭已正式纳入医保目录，将惠及更多患者，能否谈谈您对罗普司亭的期待？

朱小玉教授：

各项研究均证实了罗普司亭具有良好的安全性，不增加患者的血栓事件发生率，无肝脏相关不良事件的发生，可迅速升ITP患者的血小板计数，耐受性良好。作为全球首个长效的TPO-RA，罗普司亭可一周用药一次，降低了用药的频率，提高患者的依从性，节省了患者治疗费用的同时保证了其治疗的有效性。

随着我国医改的不断推进，以及医保管理愈加精细化，医保药品目录每年会进行调整。罗普司亭作为长效TPO-RA，与国家医保目录内的短效药物明显不同，能够弥补目前目录中短效药物的不足，更好的满足患者的用药需求，让更多ITP患者从中获益！

朱小玉 教授

医学博士，主任医师，博士生（博士后）导师 

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）血液科行政主任，中科大血液和细胞治疗研究所副所长

安徽省学术技术带头人后备人选

安徽省第九批“特支计划”卫生创新领军人才

安徽省第一届卫生健康杰出人才

中国医师协会血液科医师分会第五届委员会委员

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

安徽省血液学分会第八届委员会副主任委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会第九届、第十届青年委员会委员

曾至美国马里兰大学和加拿大多伦多大学进修学习

主持国家自然科学基金3项，省重点项目3项，科大新医学重要方向1项，青年创新项目1项。近年来以第一/通讯作者在Blood, Blood Advances, Bioactive Materials, Am J Hematol等发表SCI论文10余篇。