弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，也是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，具有高度异质性。患者亚型不同，治疗反应和预后差异大。目前R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）是DLBCL的一线标准治疗方案，约60%的患者可通过标准治疗获得长期生存。但结外受累非生发中心型（non-GCB）DLBCL患者使用R-CHOP方案疗效并不理想，临床需求远未被满足，急需新型BTK抑制剂破局。

2023年6月8-11日，血液学领域规模最大的会议之一——欧洲血液学会（EHA）年会在德国法兰克福召开。会议上公布了诸多DLBCL相关的研究进展，其中苏州大学附属第一医院李彩霞教授及团队开展的“泽布替尼联合R-CHOP方案治疗初诊结外受累非生发中心弥漫大B细胞淋巴瘤”的结果于会上公布，为常规治疗欠佳的此类患者带来了更优的治疗方案。会议期间，医脉通特邀李彩霞教授接受采访，对该研究进行精彩解读。

医脉通：您及团队开展的“泽布替尼联合R-CHOP方案治疗初诊结外受累non-GCB弥漫大B细胞淋巴瘤”的初步结果已在EHA上公布，请您谈谈开展这项研究的背景和目的。

李彩霞教授

DLBCL是最常见的淋巴瘤类型，具有高度异质性，临床上主要根据B细胞来源将其分为生发中心型（GCB）和非生发中心型（non-GCB）。在中国DLBCL患者中，超过50%的患者为non-GCB亚型。由于此类患者常为高龄且伴有结外累及等因素，使用标准一线R-CHOP方案治疗时往往预后较差，约40%为复发难治性DLBCL。为此我们在R-CHOP基础上联合泽布替尼来治疗non-GCB且伴有结外累及的DLBCL患者，并与接受R-CHOP方案治疗的患者做了回顾性对比分析，以进一步改善此类伴有结外累及的non-GCB亚型的DLBCL患者的预后。

医脉通：R-CHOP+X方案在DLBCL治疗领域的探索鲜有突破性报道，您团队选择了泽布替尼，研究对象也为常规疗效更差的伴有结外受累non-GCB亚型，却取得了振奋人心的疗效。请您简单介绍一下该研究的基本情况和主要结果。

李彩霞教授

研究采用了R-CHOP+X的方案，其中试验组23例患者接受ZR-CHOP方案治疗，对照组47例患者接受R-CHOP方案治疗。中位随访时间分别为16.7个月和17.1个月，两组患者的基线特征无显著差异。

接受ZR-CHOP和R-CHOP治疗患者的总反应率（ORR）分别为91.3%（n=21）和68.1%（n=32），完全缓解（CR）率分别为82.6%（n=19）和61.7%（n=29），研究结果显示，ZR-CHOP组相较于R-CHOP组，ORR得到显著提升，且差异具有统计学意义（P=0.04）。目前，两组患者总生存期（OS）无显著差异（91.3% vs 83.0%，P=0.44），这可能和研究随访时间不够长有关。但是两组患者的无进展生存期（PFS）（82.5% vs 53.2%，P=0.02）的差异具有统计学意义。进一步亚组分析显示，在＜60岁的患者组（90% vs 50%，P=0.04）、≥2个结外受累组（78.6% vs 28.6%, P=0.01）、Ⅲ/Ⅳ期疾病组（77.8% vs 45.9%，P=0.04）、“双表达”组（87.5% vs 25%，P=0.02）等亚组中，ZR-CHOP方案的PFS均显著优于R-CHOP方案。此外，口服泽布替尼未发现不良事件显著增加。

医脉通：对于老年结外受累的DLBCL患者，是否需要调整ZR-CHOP方案的药物剂量？如果新诊断的DLBCL患者超过80岁或者肿瘤负荷很大属于老年Unfit/frail的患者，您会采用什么方案？

李彩霞教授

在研究中，我们会根据患者的年龄、体能状态，脏器功能等情况进行分层治疗，即个体化治疗。对于年龄在60-75岁的患者，如果不伴有相关的并发症且体能状态良好，ZR-CHOP方案可以足量应用；对于65-70岁合并有心、肺、肝、肾等疾病，且体能较弱的患者或者＞75岁的患者，ZR-CHOP方案特别是化疗需要减量（mini-CHOP）。

医脉通：泽布替尼未来可在哪些特殊亚型DLBCL中应用？

李彩霞教授

对于结外受累，特别是中枢神经系统受累的DLBCL患者，2020年EHA报道的一项回顾性研究使用ZRMA方案（泽布替尼+利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）治疗原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），中位随访10个月后患者未达到中位PFS和OS，CR率为93%（14/15）。

对于双表达DLBCL患者，本研究结果显示双表达组患者的PFS为87.5%；国内李增军教授课题组使用ZR-CHOP方案治疗双表达DLBCL患者，相关研究结果显示CR率为85.7%。

对于老年、不适合化疗的DLBCL患者，在2022年EHA年会上，一项正在进行的Ⅱ期试验（NCT04460248）纳入了40例年龄≥75岁的新诊断DLBCL患者，接受泽布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（ZR2）方案治疗，获得了与减毒免疫化疗相似的治疗缓解率。另外一项研究纳入了8例使用泽布替尼联合利妥昔单抗方案治疗的DLBCL患者，中位随访期为8个月，2例患者达到CR并在第8个月时仍然保持持续缓解状态，4例患者达到了部分缓解（PR），同时安全性良好且耐受。

最后李彩霞教授表示，在以创新药物为导向的无化疗新时代，包括DLBCL在内诸多血液肿瘤的治疗有了更多新选择。未来期待领域内的专家同道开展更多临床研究和真实世界探索，进一步推进中国血液肿瘤规范化诊疗进程，为更多血液肿瘤患者带来福祉。

李彩霞 教授

医学博士、苏州大学附属第一医院血液内科主任医师、博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心淋巴瘤亚专科主任

血液国际特需病区主任

中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、淋系肿瘤学组委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员

江苏省医学会血液淋巴瘤学组副组长

江苏省医学会血液感染学组委员