各位同道，大家好。我是中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科梁洋医师，欢迎大家走进这期的淋巴瘤微课。今天有幸就ALPINE研究，谈谈我个人的观点。

CLL/SLL作为一种惰性不可治愈的B细胞恶性肿瘤，存在del(17p)/TP53的CLL/SLL患者预后不良，常规免疫化疗对这部分高危患者的疗效有限，BTK抑制剂的出现显著改善了患者的预后。ALPINE研究¹共在全球15个国家113家试验中心开展，纳入了大量的患者人群，并根据年龄、地理区域、难治性状态、17p缺失和TP53突变状态对随机化进行分层分析。从研究结果中观察到，独立审查委员会评估的伊布替尼组和泽布替尼组的总体缓解率分别为75.7%和86.2%，且在随访24个月时，两组的中位OS均未达到。

最近本人在NEJM刊文评论²，期待能够进一步探讨该研究。开放标签试验的性质可能会影响研究者对结果的评估，特别是当测试的药物具有不同的不良事件特征及改变剂量或停药的标准不同时³。在最终方案中规定仅释放1次PFS事件的前提下，中期分析提前释放PFS数据可能会影响研究者停止患者应用伊布替尼治疗的可能性⁴。另一个问题就是组间不平衡。ALPINE试验中患者既往接受过多线治疗（例如≥3线）。

今年EHA摘要P645，将RESONATE、ALPINE和ELEVATE-RR（伊布替尼 vs 阿可替尼）三项随机III期试验中接受伊布替尼治疗的785例患者匹配校正间接比较，评估伊布替尼单药治疗R/R CLL患者的效果。RESONATE校正样本和ALPINE研究中伊布替尼治疗患者的2年PFS率分别为81%和66%。相应的中位PFS分别为40.7个月和34.2个月，HR为0.57，RESONATE研究更优，P=0.0048（图1）。ELEVATE-RR研究中伊布替尼组其高危遗传特征的患者比例高于ALPINE组，2年的PFS为69%；而RESONATE校正样本的2年PFS更高为79%；无显著性统计学差异。RESONATE与ELEVATE-RR的中位PFS分别为41.2个月和44.1个月。从间接的对比可以看出，RESONATE和ELEVATE-RR研究中的伊布替尼组的治疗结局一致，然而ALPINE研究中的伊布替尼组的治疗结局存在显著差异⁵。

最后，虽然ALPINE试验中纳入更少的del（17）/TP53异常突变患者，但是该试验中伊布替尼组患者的生存期明显短于RESONATE和ELEVATE-RR试验^5-7，推测和前述的设计方法可能有关。希望研究者可以进一步探讨这些问题。

这期的淋巴瘤微课就到这里，感谢大家的收看。

EM-132819 Approved Date 2023-06-02

EM-135792 Approved Date 2023-07-07

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