作者：李仕卿，朱为民，宋黄成，南通市海门区人民医院神经外科

脑卒中是危害人们健康的重要疾病，而其中自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH）是脑卒中的重要亚型，在世界范围内有着较高的发病率和致死率。在我国随着老龄化的进展，ICH的患病率逐年增加，致死致残率远高于发达国家水平。除了增强公众的健康教育，提高疾病的早期就诊率之外，明确疾病的发病机制，识别对疾病预后有重要影响的因素，对于提高疾病的认识及改善患者的预后，具有重要作用。

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指脑内小动脉、微动脉、毛细血管及小静脉等被各种病因影响，而表现出的以临床、影像、病理为特征的神经系统疾病。近年来，大量研究表明，CSVD 与ICH 的发生及预后密切相关。现就国内外阐述CSVD 对ICH 的发病及预后影响的研究文献进行综述，为临床决策提供参考。

1.CSVD 的分类

1）CSVD 的影像学分类及检查方法：CSVD在早期没有很典型的临床症状，亦没有特征性的病理改变。影像学改变是对其进行识别的重要标志。目前，国际上对于CSVD的影像学评价指标已经达成共识。CSVD 的影像学改变主要包括：近期皮质下梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、血管起源的腔隙、脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）、脑微出血（cerebral microbleed，CMB）等。其他影像学特征包括皮质表面含血黄素沉积、单个穿支动脉所致的脑出血和皮质微梗死等。

CT在ICH的诊断中具有重要的价值，表现为很强的特异度和敏感度。但在CSVD的诊断中，由于敏感度差及显像效果不理想，因此CT不被推荐使用，MRI是首选的影像学诊断方法，常用的序列包括T1WI、T2WI、FLAIR 和DWI 等。近年来，一些其他技术也被用于CSVD 的显像。比如基于弥散张量成像技术的自由水分析对于组织微血管损伤具有很强的特异性，可以早期预测CSVD。

MRI 动态增强扫描可以分析血脑屏障渗透率，评估血脑屏障受损的程度，鉴别血脑屏障通透性改变是与年龄相关还是与CSVD 相关。正电子发射断层扫描通过评估代谢变化，区分血管病病变和退行性病变。

2）CSVD 的病理学分类：CSVD的病理学分类包括：小动脉硬化、大脑淀粉样血管病、其他类别的遗传性小血管疾病、炎症和免疫介导的小血管疾病、静脉胶原性疾病、其他小血管疾病等。

2.CSVD 与ICH 发病的关系

1）CSVD 引起ICH 发病的可能机制：15%～20%的ICH与大血管病变有关，而超过80% 的ICH由受到CSVD影响的小动脉引起。其中，深穿支动脉病（又称高血压动脉病或小动脉硬化）和大脑淀粉样血管病是最常见的引起ICH的CSVD种类。深穿支动脉病主要引起脑深部出血（基底节和脑干），也可引起脑叶（皮层与皮层下）出血。大脑淀粉样血管病主要引起脑叶出血。

目前CSVD引发ICH的机制尚不十分明确，可能与低灌注、内皮细胞和血脑屏障功能障碍有关。病理上，深穿支动脉病主要表现为小动脉硬化、纤维素样坏死、脂透明膜病等，体现为内皮细胞增生、中膜变性和小血管壁整体增厚。内皮细胞和血脑屏障功能障碍可能与深穿支动脉病的发生密切相关。

大脑淀粉样血管病以淀粉样蛋白Aβ40沉积为主要特征，导致中膜和整个小血管壁变性，表现为管壁裂开和纤维素样坏死。Schreiber等提出，深穿支动脉病和大脑淀粉样血管病不应该被视为是两种毫不相关的独立疾病，它们之间存在着相互促进、相互影响的关系，需要进一步的研究来进行揭示。

2）CSVD 与ICH 发病的关系：CSVD 的影像学标志与ICH的发病可能存在密切联系。Park 等的研究发现，与对照组相比，ICH 组的患者有更严重的CMB、WMH、PVS 和腔隙。在多因素分析中，CMB、脑室周围的WMH和基底节区扩大的PVS 具有统计学意义。在受试者工作特征曲线中，CMB 的数量对ICH 的预测效果最明显。

单个CSVD的影像学标志无法充分反映脑组织的整体受损情况，且一例患者个体可能存在多种影像学标志。基于此，近年来学者们提出了“CSVD总体负担”的概念，具体指将CMB、WMH、PVS 等典型的CSVD 影像学标志根据严重程度分别进行评分，以总分的形式体现CSVD 的总体影响。其评估方法在各研究中有一定的变化，以Staals等和Klarenbeek 等提出的评估方法应用最为广泛。而CSVD 总体负担对ICH 的预测具有重要意义。

Seiffge 等的研究发现，在ICH患者中，无论是否服用过抗凝剂，都普遍存在严重的CSVD 影像学标志。CSVD总体负担可以独立预测患者是否会发生ICH。而未检测到CSVD 影像学标志的患者出血的风险很低。因此推测CSVD的影像学标志对ICH的发病有预测作用，且CSVD 总体负担越重，预测效果越好。

3）CSVD 与ICH 部位的关系：CSVD 的影像学标志对于ICH的部位可能具有一定的预测作用。Sakamoto 等的研究发现，CSVD总体负担与丘脑出血呈正相关，与脑叶出血呈负相关。由于受影响的血管供应的部位不同，深穿支动脉病和大脑淀粉样血管病引起的ICH部位存在区别。深穿支动脉病主要引起深部（基底节和脑干）出血，也可引起脑叶出血。

大脑淀粉样血管病主要引起脑叶出血。Schwarz 等基于这一特性，将每例患者赋予CSVD总体负担评分和淀粉样血管病评分，发现总体负担评分与非脑叶出血有关。但总体负担评分的每一项单独评分，如腔隙评分、PVS 评分、WMH评分等均与非脑叶出血不相关（P＞ 0.05）。而淀粉样血管病评分与脑叶出血不相关（P＞ 0.05）。目前这方面研究较少，且各研究对于脑出血部位的定义和分类方法不同，结论仍然是不明的。推测ICH的部位与受累血管有关，而分析受累的血管，应将各种因素综合考虑，包括疾病的病因、病理、基础疾病的影响等，这比单独分析笼统的CSVD 总体负担评分更具有准确性。

4）CSVD 与ICH 体积的关系：基于CSVD 与ICH的关系，有研究者推测弥散的CSVD 病变可能导致更大体积的出血。然而事实上，不少研究得出了相反的结论。Lou 等的研究发现，严重的WMH与更大的出血量有关。Sykora 等的研究发现，白质病变与初始血肿量及血肿扩大无关。

Xu 等在此基础上将ICH细分为混合部位出血和非混合部位出血（单纯的脑叶出血或单纯的深部出血），在混合部位出血患者中，较高的总体负担与较小的出血量有关。而在非混合部位出血的患者中，则没有体现出这一特点。这些研究相互矛盾的结论揭示了疾病的复杂机制，比如CSVD 引起血管壁增厚，从而对急性出血有保护作用。

CSVD 总体负担较重的患者更可能因微出血而出现症状，总体负担较轻的患者因无症状而没有发现微出血，从而忽略了病情。总之，如何通过CSVD来更准确地预测出血体积，还需进一步的研究来揭示。

3.CSVD 与ICH 预后的关系

1）CSVD 与再发卒中的关系：ICH 的患者有较高的再发出血可能性。Castello 等在CSVD 总体负担评分的基础上根据出血部位提出了高血压动脉病评分和脑淀粉样血管病评分。该研究发现，与白种人相比，少数族裔的患者具有更高的总体负担评分和高血压动脉病评分，且更高的高血压动脉病评分更有可能再发卒中。

Xu 等的研究发现，ICH患者中，有严重的脑室旁WHM 和脑叶CMB 的患者，再发卒中的概率高。总体负担评分越高的患者再发卒中的概率越高。结合脑室旁WHM 和脑叶CMB 进行综合评估，预测效果更好。出现这种情况的可能原因为脑室周围白质的血管功能比其他部位的更容易受到损伤。而CMB 与小血管周围的含铁血黄素沉积相关。脑叶的CMB 可能与更严重的淀粉样蛋白Aβ40 沉积有关。

对其他类型的脑血管事件（脑梗死、腔隙性梗死、短暂性脑缺血发作等）再发卒中的研究，也得出了类似结论。总之，CSVD 总体负担以及一些特定类型的CSVD 影像学标志，对于再发卒中具有一定的预测作用。

2）CSVD 与功能结局的关系：很多研究表明，CSVD 的影像学标志可以预测ICH患者的功能结局。通常使用改良的Rankin 量表（Modified Rankin Scale， mRS）来评估患者的功能情况，评估的时间通常在出院后1～3个月不等。一般将mRS评分≤2分的患者评为功能较好的患者，而评分≥ 3 分上属于功能较差的患者。CSVD 总体负担体现了脑组织的整体受损情况，在多项研究中发现其与功能结局密切相关。

其机制尚未完全明确，可能与白质的完整性受损以及皮质下的通路破坏有关。Lioutas 等的研究发现，CMB 与功能结局的关系有统计学意义，可能原因是脑叶的CMB 与淀粉样蛋白Aβ40 沉积有关，导致执行能力和处理信息的能力下降。除此之外，ICH的出血量、年龄、脑室内出血也与功能结局密切相关。

Uniken Venema 等的研究发现，脑白质疏松和脑萎缩与功能结局独立相关。原因可能为脑白质的疏松体现了脑组织的脆弱性。脑萎缩在一定程度上可以预防脑疝，但其严重的神经退行性变抵消了这种保护作用。一篇纳入了41 项研究的Meta 分析表明，WMH、腔隙、CMB、脑萎缩、总体负担与较差的功能结局有关。总之，CSVD 与功能结局存在联系，但其他的重要因素，如出血量、出血部位等在临床实践中也应予以重视。

3）CSVD 与总体生存期的关系：两项基于人群的研究显示，CSVD 与人群的总体生存期相关，死亡风险随着CSVD 总体负担评分的升高而上升，推测在ICH患者中具有同样的趋势。Xu 等的研究发现CMB ≥ 10 和CSVD 总体负担评分高与较差的预后有关。Pasi等的研究发现，影像学标志中，只有脑萎缩与长期生存率有关。原因可能是脑萎缩是CSVD和神经退性变的继发病理改变，它体现了脑损伤的程度很严重。

Cheng等的研究发现，WMH和脑萎缩，而不是CMB与死亡率相关。CSVD总体负担比单个的影像学标志能更好地预测生存期。这可能是因为虽然单个的影像学标志物都表示脑微血管损伤，但不同的标志代表不同的发病机制，而总体负担代表了对脑的整体影响，更为全面。

4.CSVD 的预防与治疗

鉴于CSVD 可能导致不良预后，CSVD 的预防与治疗十分重要。对于年龄相关性或遗传性CSVD，目前无有效干预的方法。可以干预的部分主要包括控制危险因素及改变生活方式。比如高血压是最重要的可干预因素。血同型半胱氨酸升高与CSVD有关，可通过补充叶酸、维生素B6、维生素B12 等降低同型半胱氨酸。

除此之外，糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全等也与CSVD 有关。生活方式的干预主要包括戒烟、控制饮食、运动等。CSVD 的治疗主要包括控制血压、溶栓治疗、抗血小板治疗、降脂治疗。控制血压有抗动脉粥样硬化及保护白质的功能。

溶栓治疗和抗血小板治疗对于腔隙性脑梗死患者可以起到预防卒中和改善预后的作用，但有诱发脑出血的可能，对于白质病变和严重的CMB 患者尤其需要注意。降脂治疗有抗动脉粥样硬化、保护血管内皮细胞的作用，但其是否可以延缓WMH的进展，目前有争议，且它同样有增加出血风险的可能。对于CSVD 的预防和治疗以及其他一些潜在的治疗靶点，仍需要更多的研究探索。

5.总结与展望

CSVD 反映了脑组织的受损情况，通过内皮细胞及血脑屏障功能损伤、管壁增厚等机制与脑出血的发病及预后密切相关。通过总结目前关于CSVD与ICH的发病及预后的相关研究，帮助临床医生提高对此类疾病的认识，在临床实践中选择更为合适的治疗方案，改善患者预后。

目前随着我国老龄化的发展，以及医疗技术提升带来的平均寿命的延长，更多的人群将受到CSVD 的影响。这些患者除了脑出血、脑梗死之外，还可能出现认知障碍、情感障碍、运动障碍、二便障碍等症状，生活质量低，给家庭和社会带来沉重的负担。目前，针对CSVD 的预防、早期诊断、治疗等仍需要更多研究来为临床决策提供参考。同时也需要更多的基础研究，来揭示CSVD的相关机制，寻找潜在的治疗靶点，改善患者的预后。

来源：李仕卿,朱为民,宋黄成.脑小血管病对自发性脑出血发病及预后影响的研究进展[J].神经疾病与精神卫生,2023,23(04):293-297.