作者：阮祥燕，首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院内分泌科

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性40岁前出现的卵巢功能减退［1-2］，这种常见的内分泌失调会损害女性的生育能力，全球患病率为3.7%［3］。POI的病因存在异质性，包括自身免疫性因素、特发性因素、感染性因素、遗传因素及医源性等［4］。随着各种新技术（如下一代测序和全外显子测序）的出现，有关POI的遗传学病因取得了很大进展［5-6］。POI可导致不孕以及雌激素不足的并发症，如更年期症状、骨密度降低甚至骨质疏松症和心血管系统疾病的风险增加［7］。据估计，全球有约17.5%的育龄夫妇受不孕不育影响，不孕不育已成为一个全球性的重大卫生问题。在接受可能影响生育力的治疗之前及疾病本身可能导致POI时，进行生育力保护是非常必要的。目前生育力保护的方法主要包括卵巢组织冻存、胚胎冻存、卵母细胞冻存、卵巢移位等［8-9］。本文主要围绕医源性POI和遗传因素POI的患者在发生POI前采取生育力保护的意义和具体方法进行阐述。

1.医源性POI

在过去的几十年里，随着对癌症分子生物学的理解更加深入、诊断技术的改进和新的治疗策略的显著改进，儿童、青少年和青年（childhood，adolescent and young adulthood，CAYA）癌症的生存率显著提高［10-11］。抗肿瘤治疗对患者的长期影响成为了新的挑战［10，12］。有研究显示，女童癌症幸存者POI的总体发生率约为8%~10%［12］。

盆腔照射和烷化剂在医源性POI的发生中起着关键作用，由于大多数儿科患者接受过多种药物治疗方案，所以很难评估与每种药物相关的相对风险；然而，POI的发生是剂量依赖性的，为了比较药物特异性性腺毒性并估计化疗的累积不利影响，有研究开发了环磷酰胺当量剂量（cyclophosphamide equivalent dose，CED）方法［13］。CED方法为临床医生提供了具体的工具，以充分告知患者发生医源性POI的风险。根据数学模型，CED低于4000mg/sm与POI的总体低风险相关，女性生育力会随着剂量的增加而逐渐下降，并且在CED高于8000mg/sm时，妊娠率降至不足50%［10］。

放疗辐射诱导的卵巢损伤也被证明是剂量依赖性的，由于放疗很少作为惟一的治疗策略，因此跟踪放疗阈值可能不易做到；然而，根据给予卵母细胞下降率数据的数学模型，婴儿的腹部放疗剂量超过20.3Gy、10岁时超过18.4Gy、20岁时超过16.5Gy与POI发生高风险显著相关［14］。

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）正逐渐成为越来越多的非肿瘤疾病的标准治疗方法，例如血红蛋白病、原发性免疫缺陷和先天性代谢异常。HSCT是POI的独立危险因素，根据多项研究报道，儿童期接受HSCT者POI的发生率为44%~100%，不同研究队列的临床和人口统计学异质性是造成这种差异的主要原因［15-16］。尽管年龄较小和青春期前状态是保护因素，且40%~60%的10岁以下青春期前女孩在移植时经历了青春期的自发进展，但全身照射后发生晚发性POI的风险仍然很高［16］。

2.遗传因素POI

2.1  特纳综合征  特纳综合征患者从胎儿时期就有卵巢功能的迅速下降［17］。多项研究表明，卵泡发育障碍和生殖细胞凋亡可能是特纳综合征患者卵泡衰竭的主要原因［18-19］。卵原细胞加速丢失和卵泡发生受损始于胎儿发育早期［20］。由于卵泡加速闭锁，大多数特纳综合征患者在青春期前或青春期前后出现卵巢早衰［21］。生长发育迟缓和性腺发育不全是特纳综合征的两个重要临床表现［22］。大多数特纳综合征女孩不会经历自发的青春期，据估计，大约20%特纳综合征患者会自发地出现青春期初期发育，通常是乳房发育，但只有5%~20%的女孩会进入月经初潮，且超过1/3在初潮后5年内发生绝经［23］。

特纳综合征诊治的重点不仅在于维持患者正常的生长发育，诱导青春期和维持女性第二性征，达到骨量峰值，而且还需重视其生育力保护。卵巢早衰通常发生在特纳综合征女性的生命早期，应尽早进行咨询和评估，以制定最佳和个性化的生育力保护策略［24］。嵌合型特纳综合征可能有足够的原始卵泡来经历月经初潮和正常的青春期发育。关于特纳综合征患者生育问题的咨询应在其年龄很小的时候就开始，讨论生育力保护方法，包括卵巢组织冻存、卵母细胞冻存和未来应用非自体卵母细胞［25］。

特纳综合征患者只有在评估了心血管疾病风险后才应继续妊娠，但无论是自然受孕还有通过捐赠的卵母细胞受孕，都有较高的妊娠丢失和产科并发症的发生风险。因此，国际已制定临床指南以优化有妊娠意愿的特纳综合征患者的管理［26］。为提高患者自身生育的可能性，已提出了冷冻卵母细胞［27］或卵巢组织［28］的方法。

2022年比利时首次报道了1例确诊为嵌合型特纳综合征的月经初潮后女性通过卵巢刺激后卵母细胞的冷冻保存以及植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT），成功分娩1名健康女婴［29］。成熟卵母细胞冻存仅适用于部分特纳综合征患者（15%），因为需要自然月经才能获得成熟的卵母细胞［30-31］；但已有成功冻存青春期前女孩的卵母细胞的报道，患者为1例嵌合型特纳综合征7岁女孩，45，X0/47，XXX，在采用重组促性腺激素［卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）］和人绒毛膜促性腺激素（hCG）进行短疗程的卵巢刺激后，成功获取6个MⅡ期卵母细胞，绕过了青春期发育成熟的下丘脑-垂体-卵巢轴的适时生理过程，直接靶向卵巢，获得成熟卵泡［32］。

嵌合型特纳综合征患者更有可能从卵巢组织冻存中获益［28，33-34］。2023年有研究评估了18例嵌合型特纳综合征患者卵巢组织移植前后组织片，移植后特纳综合征卵巢组织中高比例的形态异常卵泡恢复正常比例，移植过程中异常的卵泡可能优先从组织中丢失，在特纳综合征女孩的移植物中（移植5个月），超过50%的卵泡被归类为生长卵泡，表明特纳综合征卵巢组织中至少有部分小卵泡群体能够重新启动卵泡发育，并发育到次级和窦卵泡期［35］。北京妇产医院卵巢库已为8例特纳综合征患者冻存了卵巢组织［36］。但特纳综合征患者通过卵巢组织冻存和自体移植成功保护生育力的证据目前仍比较缺乏，需要更多的研究才能够评估特纳综合征患者进行卵巢组织冻存的未来前景。

2.2    半乳糖血症    半乳糖血症是一种常染色体隐性遗传先天性代谢异常性疾病，由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase，GALT）活性受损引起，发病率约为1/50 000~1/30 000［37］。半乳糖血症女性患者与年龄匹配对照组相比，FSH水平显著升高，抗米勒管激素（AMH）水平显著降低［38-39］。目前普遍认为，POI是半乳糖血症的一种非常常见的并发症，影响超过90%的半乳糖血症患者，卵泡耗竭很可能在青春期前就已经开始，可能是由原始卵泡池最初减少或原始卵泡池加速耗竭引起，卵泡耗竭的速度与患者表型谱和GALT基因突变有关［40-44］。通过新生儿筛查，在非常早期诊断半乳糖血症并给予恰当的饮食治疗，在很大程度上可以预防或逆转肝病并改善对大脑的影响，但不能预防POI［45］。

目前，临床医师一直在为半乳糖血症儿童保存生育力而不断努力，有研究团队为16个月的经典半乳糖血症儿童进行了右侧整个卵巢组织取材与冻存，冻存了8片4mm×4mm×1mm皮质片，慢速程序化冻存，组织学检测结果显示存在原始卵泡，密度与同年龄女童相比有所降低［46］。丹麦团队为6例12岁以下半乳糖血症的女孩冻存了卵巢组织，结果5岁以下半乳糖血症女童卵泡形态正常，卵泡密度在对照组95%CI内；1例11.7岁半乳糖血症女童卵巢内未检出卵泡。AMH、生长分化因子-9（growth differentiation factor-9，GDF-9）、骨形成蛋白-15（bone morphogenetic protein 15，BMP-15）和妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）在半乳糖血症女孩和对照组卵泡中的表达相似。这些研究结果表明，半乳糖血症女孩在儿童早期卵巢中有卵泡，卵巢组织冻存可能是半乳糖血症患者的一种选择。半乳糖血症导致卵泡加速丢失的病理生理机制尚未阐明，目前尚不清楚移植的卵巢组织在多大程度上能够维持女孩成年后的生育能力［47］。

总之，与儿科和遗传科的早期密切合作至关重要，对于半乳糖血症患者如果考虑保护生育力，建议早期进行，以保留尽可能多的卵巢卵泡池。卵巢储备功能越好，未来卵巢组织移植成功的机会越大；重要的是，要注意卵巢组织冻存在这一特定患者群体中是试验性的，潜在获益需要等待实际的卵巢组织移植。

3.生育力保护方法

在过去的20年中，生育力保护技术取得了长足的进步。2019年美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）提出卵巢组织冻存移植不再是试验性技术［48］，而是青春期前和放化疗无法延迟的年轻女性患者惟一的生育力保护方法，无需卵巢刺激，1次可冻存成千上万个卵母细胞，不仅可恢复患者的生育力，而且还可以恢复患者卵巢内分泌功能；正在接受中/高风险性腺毒性治疗的患者也可采用卵巢组织冻存；计划接受盆腔放疗的患者，卵巢移位术可以与卵巢组织冻存同时进行［49］。卵巢组织取材手术为微创手术，不会造成额外的手术风险［50］，通常建议通过原位移植以恢复生育力［51］，全球已有超过200例婴儿通过此技术诞生［52］，卵巢组织冻存移植后出生的婴儿先天性异常的风险似乎没有增加［51］。卵母细胞冻存和胚胎冻存是常规的生育力保护方法，需卵巢刺激获取成熟卵母细胞，胚胎冻存时还要求有男性伴侣［53］。目前，卵母细胞体外成熟（in vitro maturation，IVM）、体外激活（in vitro activation，IVA）等创新技术已开始探索并取得成功，逐渐在世界各地的专业中心进行常规实践［54-55］。

4.结语与展望

目前，儿童期或青春期后发生癌症和（或）HSCT的幸存者占总人口的0.5%，这要归功于癌症治疗水平的进步使得生存率逐渐提高。由于慢性雌激素耗竭，POI的年轻女性面临随后出现的迟发效应风险，生育力保护对于这些患者而言非常重要。遗传因素POI患者因可能同时存在其他健康问题，其管理较复杂，需给予更多考虑［56］。生育力保护在防治POI方面起着重要作用［57］，卵巢组织冻存移植后卵巢内分泌功能的恢复能降低POI导致的各种慢性病的发生风险，并节约医疗资源。

参考文献略。

来源：阮祥燕，程姣姣，杜娟，金凤羽，谷牧青，李扬璐.生育力保护在防治早发性卵巢功能不全中的应用价值［J］.中国实用妇科与产科杂志2023,39(9)：913-917.