作者：闫雨竹，边杰，大连医科大学附属第二医院放射科

肝硬化是慢性肝病的终末期，以弥漫性结节再生、致密的纤维间隔、结构和肝血管扭曲为特征，分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。肝硬化是一个动态的过程，1年死亡率随失代偿事件的发生而变化，其中最常见的是腹腔积液、静脉曲张出血和肝性脑病。肝硬化也是肝细胞癌最重要的危险因素。

尽管有效的病因治疗显著降低了失代偿事件的发生率和死亡率，但仍有部分患者会出现疾病进展。考虑到大多数肝硬化患者在发生包括失代偿、肝细胞癌和肝脏相关死亡在内的肝脏相关事件（LREs）之前可能没有症状，因此，及早识别发生LREs的高危患者非常重要，最佳的预防和干预策略可以避免或延缓LREs的发展，从而降低肝硬化患者的死亡率。

肝活检是确定肝硬化严重程度和预后的首选方法，其缺点在于具有侵入性、价格昂贵、易受到取样误差影响。近年来研究发现肝活检并不能准确地预测肝脏失代偿和肝脏相关死亡风险。

随着医学影像技术的发展，肝硬化影像学非侵入性评估已成为热点，其中最受关注的是弹性成像技术。迄今，使用超声或磁共振量化肝脏硬度的弹性成像技术作为纤维化指标已取得非常可喜的成果。然而这些方法尚存在一些局限性，超声的瞬时弹性成像受到肥胖患者和操作员经验不足等影响，技术故障率相对较高；磁共振的弹性成像需要配置特定设备，且对于含铁血黄素沉着症患者的诊断准确率明显下降。

动态增强CT扫描作为一种无创性影像学检查，成像速度快，可重复性高，对肝脏疾病的诊断及评估具有十分重要的价值。近年来，由其衍生的非侵入性成像标志物对评价肝硬化程度及预测随后发生的LREs具有非常重要的作用。本文就基于增强CT的几种非侵入性成像标志物在预测肝硬化患者LREs中的研究进展进行综述。

1.肝脾体积比（LSVR）

众所周知，肝硬化的许多并发症都与门静脉高压有关，肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是门静脉高压的间接标志。近年来一些侵入性较小的门静脉压力评估技术不断被发掘，遗憾的是，这些技术因在预测HVPG方面的准确率较低而没有被广泛应用。鉴于此，需要一种简单的、同有创性经颈静脉HVPG测量一样准确的非侵入性评估方法。

有研究表明，受门静脉高压影响，肝脏体积随着肝硬化程度的进展而减小，脾脏体积随着肝硬化程度的进展而逐渐增大。Iranmanesh等于腹部增强CT图像上手动测得肝脏和脾脏的体积，并通过计算得到LSVR。将所测得的LSVR和有创性经颈静脉测得的HVPG相比较，发现从增强CT图像中获得的LSVR评估模型可以准确地预测HVPG，受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.883。

为了进一步探究LSVR与肝纤维化的关系，Son等利用卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）算法对558例患者门静脉期图像中的肝脏和脾脏进行分割，半自动测得肝脏和脾脏的体积，并得到LSVR。分析显示通过增强CT扫描门静脉期图像获得的LSVR可以评估慢性肝病患者肝纤维化的严重程度，且比单独测量肝脏或脾脏的体积更有优势。

由此我们可以看出，从增强CT图像中获得的LSVR对门静脉高压症和肝硬化的检测是有用的，但是，测量肝脏和脾脏体积是一个复杂且耗时的过程，这也阻碍了LSVR在临床实践中的应用。除此之外，关于LSVR作为预测因子，预测代偿性肝硬化患者发生失代偿风险的信息有限。为了解决这些问题，Kwon等使用深度学习算法对1027例代偿性肝硬化患者的门静脉期图像进行处理，全自动分割肝脏和脾脏，将肝脏和脾脏的连续面积相加并乘以切片厚度，分别计算出肝脏和脾脏的体积并得到LSVR。

随后在一段相当长的时间内，对这些患者发生LREs的情况进行随访，结果显示LSVR可以用来预测代偿性肝硬化患者的失代偿进展和无移植生存情况。与LSVR≥2.9的代偿性肝硬化患者在5年内发生肝脏失代偿的风险大约是其5倍，与肝脏相关的死亡风险大约是其4倍。

LSVR可以通过肝和脾的体积变化无创、准确地预测HVPG，评估肝纤维化的严重程度并预测代偿性肝硬化患者的失代偿进展和无移植生存情况，目前基于增强CT扫描门静脉期图像得到的LSVR的临床实用性还有待证实，此外关于平扫CT测得LSVR的临床应用信息有限。但作为一种新的非侵入性评估方法，可以看到LSVR在预测肝硬化患者LREs中的研究价值及潜在发展空间。

2.肝表面结节评分

肝表面结节（liver surface nodularity，LSN）是一种与肝硬化相关的、有用的形态学改变。目前，一种半自动定量CT软件已通过验证，可以客观地测量LSN。测量方法如下:沿着肝脏与脂肪或腹腔积液接壤的边缘绘制感兴趣区域，软件自动检测肝脏表面，并绘制模仿平滑肝脏表面的平滑多项式线，测量检测到的肝脏边缘和平滑的多项式线之间的距离，计算每个部分的平均距离，最后选取每个部分测量值的算术平均值，即LSN评分。

研究表明，基于LSN越大、异质性越强、LSN评分越高这一特征，LSN评分可以用于区分肝硬化和非肝硬化肝脏；且LSN评分随着肝硬化严重程度的增加而增加，失代偿期肝硬化患者的LSN测量值明显高于代偿期肝硬化患者；该研究同时发现LSN评分具有很高的重复性，无论使用常规厚层还是薄层CT图像、是否使用静脉对比剂，LSN评分对肝硬化和非肝硬化肝脏的鉴别准确率都很高，其AUC高达0.910~0.929，但基于平扫CT图像和薄层图像获得LSN评分的难度和时间有所增加。

Lubner等报道，于288例丙型肝炎肝硬化患者肝脏增强CT门静脉期图像中测得了LSN评分，结果发现LSN评分可以对肝纤维化的分期进行区分，特别是晚期纤维化。Cho等发现，LSN评分相比血清纤维化指标，可以更好地预测慢性肝病患者肝硬化及晚期纤维化，二者联合则具有更高的准确性。

Smith等在先前研究的基础上，将LSN评分的临床相关性扩大到预测肝硬化的失代偿和死亡，利用相同测量方法从830例患者的增强CT图像中获得LSN评分，结果表明LSN评分与肝硬化的临床分期有直接的线性关系，LSN评分可以独立预测肝硬化失代偿期和死亡。

LSN评分依靠LSN越大，评分越高这一特征，可以对肝纤维化分期进行区分并独立预测肝硬化失代偿期和死亡。虽然目前相关研究不多，研究对象主要局限在丙型肝炎引发的肝硬化，但以上研究结果提示，基于肝脏增强CT获得的LSN评分可以用来评估当前肝硬化的临床严重程度，并预测随后的LREs。当然未来还需要更多的临床实验对此进行验证。

3.细胞外体积分数评分

在影像学上，认为肝组织由三个主要空间组成，血管内空间、细胞内空间和细胞外血管外空间。当肝脏发生纤维化时，胶原蛋白的沉积使细胞外血管外空间扩大，但肝脏细胞外血管外空间的测量需要严格的图像质量控制和耗时的后处理，很难用于常规临床研究。常规水溶性CT对比剂均为低分子量（<200Da），可在血管内和细胞外自由交换，而不会在肝实质细胞内积累，被称为细胞外对比剂。

在肝脏增强CT扫描的平衡期，对比剂在血管外细胞外空间和血管内空间的浓度大致相同。一些研究表明，可以通过量化肝脏中的对比剂摄取来估计肝脏纤维化的程度，这就是肝脏细胞外体积分数（extracellular volume fractions，fECV）。fECV=注射对比剂达到平衡期后肝实质的强化程度/血池的强化程度×（1-红细胞压积）。为了保证肝脏能够充分摄取对比剂，Zissen等将增强CT的平衡期采集时间延长至10分钟，通过计算获得fECV评分，结果发现肝脏fECV的CT定量评估可以预测临床肝硬化，并与终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分预测的肝脏疾病严重程度相关。

其受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）显示，fECV评分对临床肝硬化的预测准确率为95.3%，明显高于MELD评分的相应诊断准确率。然而，10分钟的扫描时间远超过实际工作中所需，这在很大程度上降低了临床工作效率。鉴于此，Shinagawa等采用新的减影算法将增强CT平衡期图像的采集时间缩减至4分钟，结果显示，新方案获得的fECV评分同样可以对临床肝硬化进行预测。

虽然扫描时间大大缩减，但减影算法需要进行大量计算，是一个相对复杂的过程，这对测试者来说是个不小的考验。Sofue等报道，基于双能量CT平衡期碘图测得的fECV评分具有同样效能，优点在于双能量CT可以通过材料分解算法精确地量化碘化对比剂的浓度，而不需要复杂减影过程，且将增强CT平衡期采集时间缩减至3分钟。

基于这项结果，Bak等将双能量CT定量测得的fECV评分的临床相关性扩展到LREs预测，结果显示从双能量CT的碘图上获得的fECV评分可以区分代偿性和失代偿性肝硬化，是代偿性肝硬化患者随后发生LREs的独立预测因子。fECV评分通过量化肝脏中的对比剂摄取来评估肝脏纤维化程度，预测代偿性肝硬化患者随后发生LREs的风险。尽管目前fECV评分的临床实用性尚未得到很好的验证，但通过上述研究可以看出，基于增强CT平衡期图像量化得到的fECV评分可以为无创且便捷地检测肝硬化及预测肝硬化患者的LREs提供新的方法。

4.影像组学——CT纹理分析

影像组学是一种新兴的图像分析技术，由于其具有创新和定量的优势，越来越受到关注。纹理分析作为影像组学的一部分，通过后处理技术将医学图像进行转换以获得纹理参数，分析像素间空间位置和灰度变化情况，从而获得纹理变化规律。作为一种将影像学特征和临床数据进行综合分析的方法，优点在于减少了观察者之间及观察者内部间的差异，不受限于放射医师的工作经验，使研究结果更加客观。

除此之外，影像组学是一种非侵入性评估方法，极大程度减轻了患者的痛苦。研究证实，选用门静脉期图像提取肝脏纹理特征效果更好，因为当对比剂注入时，肝血管因对比剂充盈变亮，与正常肝实质灰度形成对比，有助于影像组学特征提取。

Daginawala等采用内部开发的MATLAB纹理分析程序从83名肝纤维化患者的肝脏增强CT门静脉期图像中提取出41个纹理特征，经过评估，19种纹理特征在区分肝纤维化方面展现出显著的统计学差异。Lubner等发现，平均灰度强度、熵、峰度和偏斜度等纹理特征，有助于检测肝纤维化的存在，可以区分纤维化的不同阶段，尤其适用于晚期纤维化。

Yang等基于肝脏增强CT门静脉期图像，筛选出21个最具相关性的影像组学特征和3个临床特征，分别建立影像组学模型、临床特征模型及二者综合模型，以预测肝硬化患者继发食管静脉曲张出血的风险，结果显示，综合模型预测效能最高，AUC达0.83，远高于独立的临床特征模型，且与单独的影像组学模型预测效能相近。

Cao等利用19个影像组学特征和3个临床特征，分别构建模型来预测乙型肝炎肝硬化患者发生肝性脑病的风险，其中影像组学和临床特征的综合模型预测效能最高，准确率达84%。此外，目前已有研究显示，基于增强CT成像的影像组学可以用来预测肝硬化患者中新发生的肝癌，AUC高达0.81。

影像组学已经显示出对于肝硬化患者继发静脉曲张出血、肝性脑病及肝癌风险的预测能力，但需要更多证据，并且目前尚没有一项研究证明影像组学可以对肝硬化患者LREs的发生风险进行全面预测。但基于以上研究结果，有理由相信基于增强CT的影像组学可以用于肝硬化患者继发LREs的预测，并期待着这一结论在未来更多的相关研究中得到验证。

5.总结与展望

综上所述，几种基于增强CT的非侵入性成像标志物为肝硬化患者的评估提供了新的方法，为临床精准识别肝硬化高危患者，早期干预、稳定疾病进展，避免或延迟LREs的发生提供帮助。但目前相关指标受到样本量及临床实用性等问题的局限，尚未广泛应用于临床。

随着影像技术与人工智能的发展，依靠非侵入性成像标志物进行疾病的预测、诊断及治疗势必会成为主流趋势。未来随着大量临床实验的进行，定会有更充分的证据支持这些非侵入性成像标志物，进一步提高其早期发现疾病的能力及诊断准确率。

来源：[1]闫雨竹,边杰.基于增强CT的非侵入性成像标志物在预测肝硬化患者肝脏相关事件中的研究进展[J].临床放射学杂志,2022,41(11):2142-2145.